基于神经影像学的针刺治疗偏头痛疗效预测的研究进展及思路探讨＊

董晓慧，周 俊，程施瑞，贺文华，曾 芳，梁繁荣，李政杰

（成都中医药大学针灸推拿学院 成都 610075）

偏头痛是临床常见病、多发病，多表现为单侧或双侧搏动性头痛，并伴有畏光、畏声、畏气味，恶心呕吐等一系列神经病理症状[1-3]。据统计，在美国，偏头痛在女性人群中发病率为18.2%，在男性人群中发病率为6.5%[4]。而在中国，偏头痛的发病率约达14.3%[5]。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）发布的2001年世界卫生报告将常见疾病按健康寿命损失年进行排列，偏头痛位列前20 位，并将严重偏头痛定为最致残的慢性疾病，类同于痴呆、四肢瘫痪和严重精神病[6]。由于偏头痛的发病率高，经济负担重，致残性效应，严重影响生存质量，且缺乏令人满意的治疗手段，目前已经成为一个世界性的健康和社会话题。

针刺治疗头痛历史悠久，大量临床循证医学证据[7]表明针刺治疗偏头痛安全有效，其疗效不亚于一线用药[8]，并已经进入西医临床诊疗指南[9]。但是，依据Cochrane 针刺治疗偏头痛的系统评价结果，针刺治疗对偏头痛患者头痛发作频率减半以上的有效率只有40%-59%[10]。因此，如何预测针刺治疗偏头痛的临床疗效，对于降低医疗成本、减少无效针刺给偏头痛病人带来精神和身体负担、优化治疗方案、提高针灸临床疗效等具有十分重要的意义，同时也可为针刺治疗其他优势病种的疗效预测研究提供借鉴。

近年来神经影像学技术迅猛发展，应用神经影像学技术进行疗效预测研究为目前神经影像学研究的热门领域之一，但将该技术应用于针刺疗效预测的研究较少，现就基于神经影像学技术的针刺治疗偏头痛疗效预测研究的现状和研究思路做一探讨。

1 基于神经影像学的针刺治疗偏头痛疗效预测研究进展

1.1 基于神经影像组学的神经影像学概述

神经影像组学指从多种神经影像技术中高通量地提取大量神经影像信息，凭借对海量神经影像数据信息进行更深层次的挖掘、预测和分析来辅助医师做出最准确的诊断和预测，神经影像组学可直观地理解为将视觉影像信息转化为深层次的特征来进行量化研究，是目前神经影像技术发展的热点方向。目前运用于针刺研究的神经影像学技术主要包括血氧水平依赖性磁共振成像（Blood Oxygen Level Dependentfunctional Magnetic Resonance Imaging，BOLD-fMRI）、单光子发射计算机断层扫描（Single Photon Emission Computed Tomography，SPECT）、正电子发射计算机断层扫描（Positron Emission Tomography，PET）、CT 技术与PET 技术融合而成的PET-CT（Positron Emission Tomography-Computed Tomography）技术、脑电图学（Electroencephalography，EEG）和 脑 磁 扫 描 法（Magnetoencephalography，MEG）。这些神经影像学技术为探讨针刺的中枢机制研究提供了可视化证据。如fMRI是最常用的功能影像技术，通过测定MRI信号反映血氧饱和度及血流量，间接反映神经元活动，具有高空间分辨率、高时间分辨率和无创无辐射等优点，但其信噪比低。与fMRI 相类似的PET，其时间空间分辨率不如fMRI高，但通过注入示踪剂可以更清楚更直观地显示脑内物质代谢情况，从而反应脑功能变化。而与CT 技术融合的PET-CT 技术，弥补PET 空间分辨率的缺点，同时还具有高功能分辨率、信噪比高等优点，可直接检测脑内物质代谢。利用fMRI 和PET-CT 等技术可以反应大脑区域的功能活动，而具有高时间分辨率的EEG 和MEG 等技术则可及时反映大脑活动的电特性。由于神经影像学技术具有客观、定量、可视化、在体等优点，非常适用于针灸研究。

1.2 偏头痛神经影像学研究进展概况

近年来大量研究者将神经影像学技术应用于偏头痛的相关研究，为研究偏头痛患者大脑结构功能变化提供了许多影像学证据。有研究发现，中脑导水管周围灰质在偏头痛的发作中具有重要作用，其功能结构异常可引起脊髓和三叉神经疼痛传导通路的高敏感性，导致偏头痛的发作[11]。一项针对偏头痛脑结构形态学研究的荟萃分析结果显示，偏头痛患者额中回、额下回、扣带回及运动区的脑灰质体积区域一致性减小[12]。除了大脑结构异常，有研究发现偏头痛患者的默认网络、显著性网络、躯体运动网络、额顶叶注意网络和中央执行网络等多个静息态网络也被发现存在异常功能连接，且这些异常的功能连接多与偏头痛的发作频率或患病时间呈正相关[13,14]。综上，这些研究结果从不同的角度证实了偏头痛患者存在大脑结构和功能的异常，这些脑区主要与疼痛的上行传导通路和下行疼痛调控通路有关。

1.3 针刺治疗偏头痛的神经影像学研究概况

目前，大量临床随机对照试验和系统评价结果均证实了针刺治疗偏头痛的安全性和有效性[15,16]，但其作用机制尚不明确。近年来，有研究者将神经影像学技术运用于针灸效应机制的研究中。如有研究发现，选取偏头痛患者的特定穴进行针刺，治疗后偏头痛患者的扣带回、前额叶等脑区的区域一致性显著增加[17,18]。杨洁等运用PET-CT 技术探讨针刺治疗偏头痛的作用机理，结果显示针刺治疗后颞叶、前额叶、脑岛、扣带回、角回等区域的葡萄糖代谢增强，而在海马、海马旁回、中央后回等区域葡萄糖代谢降低[19]。李政杰等运用fMRI 技术发现偏头痛患者右侧额顶叶网络的静息态功能连接存在异常，右侧额顶叶在注意力、记忆过程和认知控制方面发挥着重要作用，而针灸可以通过加强认知适应/应对过程缓解症状[20]。赵凌等运用fMRI 技术观察针刺对偏头痛患者静息态脑活动的影像，发现针刺可引起疼痛矩阵、外侧疼痛系统、内侧疼痛系统、默认模式网络等区域的显著响应[21]。

虽然上述研究均表明了针刺治疗对偏头痛患者大脑功能活动的影响，但如何运用神经影像学技术挖掘出与针刺疗效相关的特异性脑区并据此进行针刺疗效预测，对于降低医疗成本、减少无效针刺给偏头痛病人带来精神和身体负担、优化治疗方案、提高针灸临床疗效等具有重要意义。目前，已有相关研究将神经影像学技术运用于安慰针刺的疗效预测中，从安慰剂针刺的角度预测安慰镇痛的疗效[22,23]。如有研究发现，基线内侧前额叶皮层的灰质体积以及功能连接度可预测偏头痛患者经过8周假针刺治疗后的安慰剂响应[24]。但目前尚未有针刺治疗偏头痛的疗效预测研究。

2 针刺治疗偏头痛疗效预测神经影像学研究的思路探讨

近年来，神经影像技术已逐步应用于西医治疗措施疗效预测的研究中，具有客观、定量、稳定等优点，结合新的神经影像组学方法和意识，显示出了良好的潜力。例如，目前已有预测药物疗法[25]、行为认知疗法[26]、安慰剂[27-29]等治疗方法对各类慢性疼痛疾病、抑郁症[30,31]、焦虑症[32]、强迫症[33]、精神分裂症[34]和其他疾病的疗效预测研究。疗效预测研究的最终目的是服务于临床，但最终是否能为临床所用，其关键就在于该疗效预测是否具有特异性和稳定性，因此如何提高预测研究的特异性和稳定性非常重要。

2.1 如何提高预测研究的特异性

针刺治疗可以应用于许多疼痛类疾病的治疗，同样的疼痛类疾病目前也有许多可选择的治疗方式，因此如何提高针刺治疗偏头痛的疗效预测模型的特异性非常重要。例如可以通过对比针刺治疗偏头痛与针刺治疗其他类型疼痛（如紧张型头痛、慢性膝痛等）进行横向比较，也可以与西医预防偏头痛一线用药氟桂利嗪、舒马曲坦或非甾体类抗炎药的疗效预测进行对比，这些对比对于判定针刺治疗偏头痛的疗效预测模型是否具有特异性具有一定的指导价值。

2.2 如何提高预测研究的稳定性

目前西医治疗方式的神经影像学疗效预测研究表明，大脑对西医治疗方式的反应模式而不是疾病相关的中枢病理变化更能预测疗效[35]，因此在进行针刺治疗偏头痛疗效预测研究时，可考虑多角度多层次采集影像数据。例如不应像以往研究只注重于采集静息态fMRI 数据，也应该采集针刺任务态fMRI 数据，如采用针刺组块设计，即在扫描过程中将静息状态和针刺状态以组块设计交替出现。此外，由于单一神经影像学技术数据可重复性不足，可采集多模态神经影像学数据，从不同模态综合切入。在资料收集和数据采集分析过程中，严格控制研究质量，确保分析数据的真实可靠性。另外，为避免同一地区数据的单一性、局限性，可多中心协作，采集相关数据，通过多中心数据横向比较，从而更全面的提高疗效预测模型的稳定性。当然，如果因特殊原因无法开展多中心研究，亦可分阶段采集数据，将同一中心不同时间段采集的多批次数据纵向比较，提高其稳定性。

2.3 采用的预测研究的数据处理方法介绍

机器学习[36]（Machine Learning，ML）是一门多领域交叉学科，涉及概率论、统计学、逼近论、凸分析、算法复杂度理论等多门学科，专门研究计算机怎样模拟或实现人类的学习行为，以获取新的知识或技能，重新组织已有的知识结构使之不断改善自身的性能。应用机器学习算法处理多模态神经影像学数据，用以分类诊断疾病和预测疗效，是神经成像近年来发展的热点。目前机器学习算法主要分为有监督和无监督两大类，运用于疼痛评估的主要是有监督算法，如支持向量机（Support vector machine，SVM）、高斯似然分类（Guassian probabilistic classification，GPC）、相关向量机（Relevance vector machine，RVM）、最小绝对收缩选择算子正则化主成分回归（Least absolute shrinkage and selection operator-regularized principal components regression，LASSO-PCR）、组正则化个体预测（Groupregularized individual prediction，GRIP）、稀疏逻辑斯蒂回归（Sparse logistic regression，SLR）、K 最近邻（K nearest neighbor，KNN）、对角二次判别分析（Diagonal quadratic discriminate analysis，DQDA）。然而每种算法都各有其优缺点，有些算法适用于小样本分析，如GPC、SVM又如与SVM相比，RVM泛化能力较好，参数可以自动赋值，但其训练时间比SVM 长，且RVM 训练时，相关向量增长速度比SVM 慢[37]。总之，在数据分析处理时，应根据研究目的、数据特点，结合各种算法的优缺点选择合适的数据处理办法以得到更准确客观的研究结果。

3 小结和展望

偏头痛作为临床常见的神经系统疾病，以其高发病率及对患者工作、生活的显著影响成为目前重要的社会公共卫生问题。针刺这一健康安全的绿色疗法被广泛运用于偏头痛的预防和治疗。虽然大量古代文献和现代临床研究均已肯定了针刺治疗偏头痛的疗效，但针灸临床疗效差异仍然是目前针灸临床医生诊疗中遇到的常见问题。除了针刺操作相关因素，如针具粗细、针刺深浅、针刺手法等，个体差异亦是影响针刺临床疗效差异的另一个不容忽视的关键因素。

近年来，运用神经影像学技术在探讨疾病的发病机制及针刺机理方面取得了很大的进展，随着人工智能的普及，越来越多的研究开始运用神经影像学技术进行疗效预测，以期为客观量化个体因素导致的临床疗效差异提供可视化证据。因此，在传统的望闻问切、八纲辨证、经络辨证的基础上，运用现代神经影像学技术，从病人自身角度出发，把握病人的个体差异和疾病本质以遣穴用针，将有助于节约医疗资源、减少无效针刺、提高临床疗效。

针刺镇痛是目前针灸研究最多、最深入的领域，在阿片危机的背景下，针刺这一非药物疗法应用潜力巨大，因此今后的研究不应仅仅局限于针刺治疗偏头痛，还应扩大疾病范畴，对其它疼痛类疾病也开展相关的疗效预测研究。此外，由于临床疾病复杂多变，治疗手段也各有侧重，所以除了针刺这一常见治疗方式外，未来的研究还可以多关注灸法、罐法等其它中医特色疗法，这对于降低医疗成本、优化治疗方案和提高临床疗效都具有重要意义。