基于阴阳理论的脓毒症客观辨证

孙 旗, 丁纯蕾, 钱义明, 赵 雷, 褚梦瑶, 钱风华

(上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院 急诊医学科, 上海, 200437)

目前脓毒症的临床治疗以积极控制感染、液体复苏、血流动力学支持为主[1], 其病情变化迅速以及高耐药率加大了临床治疗难度。据统计，全球每年约1 100万患者因脓毒症死亡[2]。研究[3]证实，中医药联合治疗能够有效控制脓毒症炎症细胞因子的释放，同时逆转脏器损伤，降低临床病死率。为了更好地扩展中医药治疗在脓毒症中的应用范围，证候客观化研究逐渐被投入到脓毒症辨证论治中[4]。阴阳理论高度概括了脏器功能的代偿与失代偿，免疫状态的亢进与衰竭，涵盖了更多证素，有利于从微观角度阐释脓毒症的内在实质及演变规律，从而拓展脓毒症证候的科学依据及辨证范围。本文通过中医阴阳理论从脓毒症心肾代偿能力、血流动力学变化、免疫反应3个方面解读脓毒症的客观指标。

1 从阴阳转化认识脓毒症的特性

阴与阳是中医学认识自然以及人体生理病理的最基本元素。脓毒症患者最初受邪气侵袭入里，自身应激反应和炎症反应作为脓毒症早期的保护机制被迅速启动，此时阳偏亢而阴与之对立，阴阳通过相互制约以求动态平衡，而这种阴阳对立转化具有双重性，既可以持续刺激激烈的免疫反应来对抗病原体，也可能因为免疫细胞的耗竭导致阴阳一方的过盛或过衰[5]。脏器炎性浸润逐渐加重，导致脏腑出现阴阳失衡、正气渐萎、邪气偏盛，机体出现阴盛制阳、阴独亢而阳不及或阴阳俱损的变化。

较多关于脓毒症的证候研究[6-7]也发现，随着病情的加重，出现阳虚证占比及严重程度与病死率呈正相关，脓毒症在发生、发展过程中存在多次阴阳转化关系，而总体趋势是从阳证转向阴证，提示预后不佳。

2 通过中医阴阳理论解读脓毒症的客观指标

2.1 阴阳客观辨证与脓毒症心肾功能的相关性研究

心肾自身强大的代偿能力使两脏在脓毒症早期的临床显性损伤中相对隐匿，当患者出现心肾阳虚相关证候表现时，往往已经处于脓毒症合并心肾功能严重失代偿阶段，是病情危重的重要标志。多项研究[8-9]证实，脓毒症合并心力衰竭患者的病性证素中阳虚证占84.69%, 且具有心肾阳虚证素的脓毒症患者病死率更高。如何更早地发现心肾功能代偿程度是脏器保护方案中的难点之一。

2.1.1 阴阳客观辨证预示脓毒症急性肾损伤的发生: 肾为元阳，脓毒症发展至极期多损伤机体真阳。研究[10-11]发现，肾功能的进行性下降与阴证的加重存在相关性，尿素氮(BUN)及血清胱抑素被认为是早期反映肾小球功能的敏感指标，而多数脓毒症阳虚证患者的BUN水平超过9.25 mmol/L, 并且血清胱抑素在血肌酐上升前1～2 d已经出现了较显著的上升趋势，预示了急性肾损伤发生的可能性。此类客观指标有望启动肾脏替代方案，改善患者临床预后。

2.1.2 阴阳客观辨证反映脓毒症心肌损伤程度及射血能力: 临床观察发现，多数脓毒症患者早期可出现高热、心率增快、心排出量增加，而进入休克阶段多存在心肌顿抑，常有四肢厥冷、全身浮肿、尿少甚至无尿、低血压等表现，此时机体阳气不足，阴寒内生，鼓动无力不能运行至周身。研究[12]认为，心型脂肪酸结合蛋白(H-FABP)、氨基末端脑钠尿肽(NT-proBNP)的动态上升趋势与心阳受损程度呈一定相关性。类似研究还发现，阴虚证素的脓毒症患者肌钙蛋白I(cTnI)最高，而阳虚证素患者的NT-proBNP最高[13]。胸电阻抗法(TEB)检测发现，脓毒症合并心肌顿抑患者的每搏输出量(SV)、加速度指数 (ACI)、速度指数(VI)降低，而胸液成分(TFC)、外周血管阻力(SVR)增加[14]。因此，利用TEB监测SV、ACI、VI、TFC、SVR从血流动力学角度补充了脓毒症心阳虚证患者的辨证客观特点。pro-BNP的上升及SV、ACI、VI的下降说明患者心阳不振、鼓动无力出现泵衰竭, TFC、SVR的增加则反映机体阳气亏损程度加重，血液壅滞不能循环往复，导致前后负荷均增加，提示心肌代偿能力尚可的脓毒症患者处于阳证阶段，但处于急性心肌损伤的高峰期，至阴证阶段已经处于脓毒症心肌损伤终末期，心功能处于失代偿状态，因此会进一步出现心源性休克。

2.2 阴阳客观辨证与脓毒症组织血流灌注的相关性研究

脉搏指示持续心输出量监测(PiCCO)监测反映了机体容量情况及组织血流灌注程度，麦舒桃等[15]通过PiCCO动态监测所获得的数据，并根据进一步辨证特点将脓毒症休克患者分为热毒血瘀证(阳证)、阳虚血瘀证(阴证)，脓毒症病机变化与上述研究结果一致。脓毒症早期机体邪正剧争，血流动力学改变呈高动力型，出现体温升高、脉数，属于中医阳证，发展至邪盛正衰阶段，则出现神昏、四肢逆冷等阳气暴脱表现，全身组织血流低灌注，说明阴证患者更易进入脓毒症休克期，从而出现平均动脉压(MAP)、心排血指数(CI)偏低，总体病死率也更高[16]。PiCCO能够提供反映机体灌注情况的客观数值，完善了阳证及阴证患者血流动力学的特点，有助于精准管理脓毒症休克患者的液体量。

2.3 阴阳客观辨证与脓毒症免疫反应的相关性研究

2.3.1 阴阳客观辨证呈现促炎/抗炎细胞因子的释放趋势: 多项研究证实，脓毒症患者早期经历了超炎症阶段及抗感染、液体复苏等治疗，由于持续的炎症反应及病程的延长，免疫抑制在阴证脓毒症患者中更为常见，全身情况更差。赖芳、郑义等[17-19]研究证实，阴证脓毒症患者具有更低水平的mHLA-DR和更高水平的乳酸(Lac)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α), 并且其病死率与IL-6、Lac成正比。IL-10作为代表性抗炎细胞因子，其含量上升体现了脓毒症总体变化趋向于免疫抑制方向，综合Lac、IL-6、IL-10、单核细胞人白细胞抗原-DR(mHLA-DR)的动态改变能够更早地判断患者的阴阳证型，根据“扶阴抑阳”疗法进一步证实减轻阳证脓毒症患者的炎症反应或对阴证脓毒症患者进行免疫增强调节能够有效改善患者预后。

此外，降钙素原(PCT)作为目前被广泛认可的一项脓毒症血清生物标志物，感染发生后6 h内已经显著升高, 1 d内可迅速达到高峰值[20]。当感染得到一定控制时，短时间内即可下降至正常水平，因此PCT反应较C反应蛋白更为灵敏[21]。相关研究[22]发现，脓毒症阴证患者PCT水平明显高于阳证患者，提示PCT水平的高低与脓毒症患者阴阳证候存在相关性。因此, PCT水平的监测能够提升严重脓毒症患者的阴阳辨证的准确性。此外, PCT可作为严重脓毒症及脓毒症休克阴阳辨证的预后判断参考指标之一。

2.3.2 阴阳客观辨证判断脓毒症免疫状态的阶段性改变: CD4+/CD8+能够初步判断脓毒症患者的免疫状态, CD4+/CD8+下降通常提示机体朝向免疫抑制方向发展。程序性死亡受体1(PD-1)、细胞程式死亡-配体1(PD-L1)则属于负性共刺激分子，能够负向调控T细胞活性[23]。高冬娜[24]通过流式细胞计数检测PD-1、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)、T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3(Tim-3)及淋巴细胞，发现脓毒症患者淋巴细胞数目明显减少, CD4+T细胞比例显著下降, CD4+PD-1, CD8+PD-1, CD14+PD-L1的表达率增加，并且与序贯器官衰竭评分(SOFA)评分呈正相关。“攻击”和“防御”的平衡决定脓毒症的转归，而阴虚、阳伤贯穿了脓毒症病情发展的整个过程, CD4+/CD8+、程序性死亡受体1与细胞程式死亡-配体1的比值(PD-1/PD-L1)信号通路则充分体现了阴阳对立制约、此消彼长的关系，对患者阴阳辨证以及免疫状态有指导意义。

3 讨 论

脓毒症病情变化迅速，侵害范围大，在客观辨证方法尚未应用于脓毒症辨证论治之前，仅仅通过症状、体征及中医四诊方法很难提高临床辨证的准确性，传统辨证方法同样产生了患者和动物模型辨证体系不通用的缺陷，导致大部分临床研究尚停留于对常见或极端证候的辨证分析以及宏观疗效评价层面，诸多原因弱化了中医药治疗“个体化”的特点。

疾病证候客观化研究是结合现代医学微观指标的一种辨证方法，卢云等[25]提出“西学中用”，将实验室检查、影像结果、病理生理学、微环境的改变作为中医四诊的补充内容，能够得出更全面的中医证候，结合传统中医理论，在临床观察性研究中寻找关键病机，以制订符合“整体观念” “个体化”的脓毒症治疗原则。脓毒症作为多系统疾病，证素多、病位多、病机复杂，阴阳理论能同时涵盖多个层面的特点，呈现多因素的动态变化。韩金祥[26]认为，量子理论揭示了微观物质世界的基本规律，而本质上阴阳学说与量子理论的互补原理具有可通性。《素问·阴阳离合论篇》曰: “阴阳者．．．．．．不可胜数，然其要一也。”在阴阳理论的指导下，中医药治疗在脓毒症脏器功能及结构保护、免疫相关因子调控方面具有可通性。

目前脓毒症阴阳客观辨证的相关研究较少，诸多研究指标集中反映了脓毒症病程中某一阶段的整体特点或某一脏器功能的情况，尚未综合反映脓毒症的实质及动态演变，因此应结合基础研究及临床观察挖掘更多具有临床意义的客观指标，通过四诊采集、病证结合、方证结合研究拓展脓毒症客观辨证范围，为脓毒症阴阳证候分型、病机演变、脏器序贯性损伤、免疫状态改变等方面提供客观化、标准化的科学依据，从而指导临床预后判断及中医药治疗的介入时机。