电针治疗脑缺血再灌注损伤机制研究进展

杨晓娟，王卫杰，王乐，黄云，卢大雷

（开封市医学科学研究所，河南 开封 475000）

0 引言

缺血性脑卒中（Cerebral ischemic stroke, CIS）是脑卒中常见的类型，占其87%[1]，脑缺血再灌注损伤（Cerebral ischemic reperfusion injury, CIRI）是指CIS后血供恢复，缺血区损伤与功能却并未恢复，甚至出现不可逆性改变，是缺血性脑卒中进展过程的关键环节。目前研究表明，电针治疗CIRI疗效显著，但其具体作用机制仍不完全明确，本研究通过对近10年来电针治疗脑缺血再灌注损伤的进展进行分析，现从促进血管再生，促进神经细胞再生，减轻炎症反应，减轻脑细胞的继发性损伤，减少细胞死亡或凋亡，减轻兴奋性氨基酸毒性，减轻过氧化反应，抑制脑水肿形成等方面进行概述如下。

1 促进血管再生

电针可通过调节细胞因子的表达，促进新血管生成，增强神经发生和功能恢复，重建神经血管单元可为卒中恢复提供新的机会。梁超等[2]发现电针能提高脑缺血再灌注大鼠局部脑组织血流量，并增加其脑皮质中促红细胞生成素蛋白的表达，有助于减轻脑损伤。昝兴淳等[3]研究表明电针联合康复训练能有效增加脑缺血大鼠血管内皮生长因子（VEGF）、血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）和CD34＋的表达，能促使脑梗死体积有效减少、促进血管新生。朱艳含等[4]研究推测电针激发内皮祖细胞（EPCs）促血管再生的作用与一氧化氮合酶（eNOS）的激活有关。王娟等[5]研究结果表明电针治疗后大鼠脑血流量的增加可能与内皮素-1（ET-1）降低后对缺血后血管收缩状态的改善有关。

2 促进神经细胞再生

电针能通过促进神经干细胞再生、增殖与分化、神经营养因子的分泌以及轴突生长与突出重塑等，加快神经再生和脑组织功能的恢复。柳维林等[6]研究报道了电针可促进缺血再灌注损伤大鼠缺血周边区神经干细胞分化为星形胶质细胞，结果表明神经干细胞增值分化可能是与调控miR-34a的表达有关。有研究报道电针可通过激活Notch[7]、Wnt[8]信号通路和骨形成蛋白（BMP）[9]通路，促进神经干细胞的再生、增殖与分化。赵嘉培等[10]研究表明电针能促进脑缺血大鼠病灶周围神经元内源性神经营养因子（BDNF）局部蛋白的合成或分泌，上调SYN的表达，可能在调控脑的可塑性方面具有重要作用。韩永升等[11]研究表明电针对局灶性脑梗死大鼠神经功能的恢复具有促进作用，其作用机制可能与针刺后模型鼠缺血脑组织周围的血管内皮生长因子（VEGF）、神经生长相关蛋白-43（GAP-43）、突触囊泡蛋白（SYN）、髓鞘碱性蛋白（MBP）、勿动蛋白A（Nogo-A）的阳性表达下调有关。马冉冉等[12]研究结果显示早期康复治疗可上调脑缺血区神经生长相关蛋白-43（GAP-43）表达与下调神经蛋白聚糖（Neurocan）表达，可能是电针改善脑损伤区中枢神经功能的重要机制之一。

3 减轻炎症反应

炎症反应是导致缺血性脑损伤的重要病理机制之一。电针可通过抑制炎性细胞浸润、调节炎性相关因子和调控信号传导通路，有效控制炎症反应，保护脑组织。秦文熠等[13,14]研究表明电针能通过调节关键蛋白IκB激酶(IKK)β和确沉默信息调节因子1（SIRT1）的活性，改善脑损伤，减轻炎症反应。宋映周等[15]发现电针可以同时降低脑缺血/再灌注损伤大鼠健侧和患侧脑区细胞间黏附分子-1（ICAM-1）和白介素1β（IL-1β）的表达，从而抑制炎性反应。Wang等[16]报道电针可上调脑缺血再灌注模型大鼠血清转化生长因子β1（TGF-β1）的表达，发挥神经保护效应。吴海洋等[17]研究表明针刺可以降低脑缺血再灌注大鼠脑术侧脑组织中肿瘤坏死因子α（TNF-α）和C反应蛋白（CPR）的表达，从而减轻组织中炎性反应的发生。王博等[18]研究表明电针预处理可通过上调内源性脑SIRT1表达，抑制NF-kB表达，进而减轻炎性反应，保护神经元。

4 减轻脑细胞的继发性损伤

在脑缺血缺氧性神经元损伤中，导致神经元损伤的重要因素是钙调蛋白-钙信号系统的参与。程洁等[19]实验研究表明电针能明显降低大鼠海马区CaM的蛋白表达水平，能够改善神经功能损伤，减轻脑缺血再灌注的早期损伤。龙达等[20]研究表明电针可减少脑缺血再灌注大鼠海马CA1区L- Ca2＋通道的电流幅度和通道开放时间，抑制神经细胞内钙超载的作用，改善神经功能。

5 减少细胞死亡或凋亡

神经细胞大量凋亡是脑缺血再灌注损伤的重要表现之一。脑组织损伤后，组织细胞同时启动凋亡程序和抑制凋亡程序。目前已知参与细胞凋亡程序的因子较多，研究较多的是Bcl-2家族和caspase家族。陈顺等[21]结果表明电针可促进脑缺血再灌注损伤大鼠Bcl-2的表达、降低Caspase-3和Bax的表达，进而抑制脑组织细胞的凋亡，减缓脑缺血损伤。张吉芳等[22]研究结果表明电针干预对大鼠脑缺血再灌注损伤具有神经保护作用，其作用机制与激活Wnt/β-catenin信号通路、抑制Bax蛋白表达和促进Bcl-2蛋白表达有关。

6 其他

除上述5点之外，也有学者从其他角度探讨了电针在脑卒中后肢体康复治疗的作用机制。（1）减轻兴奋性氨基酸毒性：兴奋性氨基酸（EAA）是中枢神经系统兴奋性的神经递质，包括谷氨酸（Glu）和天门冬氨酸（Asp），脑组织在缺氧、缺血时，Glu的释放增多，产生兴奋毒性作用，研究报道电针可通过干预Glu受体的表达水平及活性，调控Glu浓度，减轻EAA毒性[23]。（2）减轻过氧化反应：电针可抑制MCAO大鼠脑内的过氧化反应，清除氧自由基，降低过氧化物的释放，使氧化过程和抗氧化过程达到平衡，进而保护脑组织[24]。（3）抑制脑水肿形成：脑卒中后血脑屏障（BBB）机能障碍是造成脑水肿形成的重要原因，电针可通过调节水通道蛋白（AQP）、基质金属蛋白酶（MMP）、活性氧（ROS）和窖蛋白-1（caveolin-1）的表达，减轻BBB结构和功能损伤，降低脑水肿程度，改善神经功能[25]。

7 结语

综上所述，电针治疗CIRI疗效确切，具体是通过调控机体内不同细胞、蛋白、通道等，进而调节脑代谢、脑血管、脑神经的活动来实现，具有多途径、多靶点、多水平等特点。其作用机制主要为两方面，一是保护脑细胞促进其恢复再生，如促进血管和神经细胞的修复再生，二是抑制脑细胞缺血损伤，如减轻炎症反应、减轻脑细胞的继发性损伤、减少细胞死亡或凋亡、减轻兴奋性氨基酸毒性、减轻过氧化反应、抑制脑水肿形成。

目前，对电针治疗CIRI机制的研究还存在一些不足之处：（1）研究多选用单穴和双穴，多穴位配伍作用较少，电针对CIRI的治疗是一个多通道、多靶点的过程，因此，不同穴位配伍对CIRI的作用机制应进行深入研究。（2）有关电针刺激参数的选取缺乏统一规范，不同学者对同一机制相关物质的研究所设置的刺激参数不同，进而导致研究结果的可对比性差，探讨适宜的刺激参数将有助于更为客观分析研究结果。（3）目前研究集中在动物实验，临床研究鲜少，在今后的研究中应加强对临床效应方面的探讨，开展大样本、多中心、设计严谨的临床试验，为临床治疗CIRI提供有力依据。