探讨CA125与月经周期及妇科良性疾病的关系

李佳瑜，莫红梅

（深圳市罗湖区人民医院，广东 深圳 518000）

0 引言

糖链多肽抗原125（carbohydrate antigen 125, CA125）是一种相对分子质量为200000的糖蛋白，CA125是胚胎发育过程中存在于体腔上皮化生组织细胞的表面抗原，出生后消失，但在一些疾病发生的时候，如间皮组织，缪勒管上皮及其衍生物所发生的肿瘤中，CA125又会重新产生。Bast等[1]在1981年用卵巢浆液性囊腺癌细胞株OVCA433成功的培养出了OC125抗体，用来识别CA125。

虽然CA125在检测女性生殖器肿瘤，肺癌，胃癌等疾病中有较高的阳性检出率，但是在某些良性的女性妇科疾病，如子宫内膜异位症，子宫腺肌症等，也会存在阳性检出率。并且有的研究指出CA125还会随着月经周期的变化产生短暂的周期变化。所以CA125对于检测疾病的特异性不高，容易造成漏诊，误诊，给临床诊断带来一定的影响。本综述将探讨CA125与女性生殖器良性病变及月经周期变化的关系，为临床诊断女性良恶性疾病提供一定的参考。

1 CA125与月经周期的关系

对于CA125在月经周期中的规律变化是否存在，近年来有不少学者对其进行了研究探讨。有的研究认为CA125确实和月经周期的波动有关系，齐娟飞等[2]就曾对其进行过实验分析。他们选取了2014年一整年的健康体检育龄妇女（年龄21～51岁）共90例，将其按月经周期分为了月经期，增殖期和分泌期三组。利用雅培i2000电化学发光面议测定入选对象的空腹血清，进行统计分析。与此同时，他们根据CA125的结果，选取了17例结果偏高者和13例结果正常者，对其分别检测了月经各周期的CA125水平。通过这两组实验分析，他们得出的结论是CA125确实跟月经周期存在着一定的联系。两组实验均证实，在月经期CA125的水平最高，大于增殖期和分泌期，而增殖期的CA125水平又大于分泌期CA125水平。而在陈纬洋等[3]的综述中也表达了同样的结论。此外，他们还认为绝经期后和发育前的女性CA125水平均比育龄期低。

但是，刘媛玲等[4]在研究年龄和月经周期对人血清CA125水平的影响中发现CA125在月经周期中并无变化。在他们在研究中，他们选取了2015年1月至2016年8月健康女性160例，在排除了其他可能会对结果有影响的疾病后，他们将这160例健康女性分为了三个组，分别是≤35岁月经周期正常女性，＞35岁月经周期正常女性，和绝经后女性，其年龄为46～68岁。通过对绝经前组在月经周期的卵泡期，排卵期和黄体期分别空腹抽血，对绝经组也进行空腹采血，利用罗氏e601全自动电化学发光免疫分析系统检测CA125水平，然后进行统计学分析后，他们得出的结论是绝经前组月经周期不同阶段血清CA125水平差异无统计学意义。然而血清125水平绝经后组高于绝经前组周期的各个阶段，且差异具有统计学意义。

对于这种截然不同的研究结果，研究者们有不同的理解和解释。不少学者认为CA125确实与月经周期存在着一定的关系是由于CA125存在于子宫内膜中，因此在女性月经期时，随着子宫内膜的脱落，CA125可以随着血管的断端进入血液，因此CA125水平会增高。而随着月经期的结束，内膜基底层血管断端和子宫内膜创面进行修复，导致CA125水平下降。还有一个因素可能是因为激素对CA125的影响，女性月经周期的变化其本身就伴随着激素的改变，这些激素的改变可以引起子宫内膜的规律变化，从而影响CA125的水平。

而刘媛玲等人分析CA125水平并未随着月经周期的变化发生波动这一结果与其他人所研究的结果并不符也许是因为其他研究者在选取入选对象时，并未排除一些症状较轻的炎症疾病，又或者是与地域，种族，体质以及饮食习惯的差异有关。但绝大多数研究者都认同绝经后组的CA125水平大于绝经前组的，这一点可以说明，虽然月经周期的变化也许和CA125水平的波动并无关系，但是年龄确实会影响CA125的改变。

虽然对于血清中的CA125是否与月经周期有关暂时没有一个定论，但是有研究指出宫颈阴道液中的CA125与月经周期存在着关系。宫颈阴道液是由宫颈粘液和阴道液组成。阴道液中含有各种细胞，渗出性溶质和大分子。CA125在宫颈粘液中可以表达。研究者用阴道咽拭子在参加实验的健康女性中定期擦取宫颈阴道液，并检测CA125的含量。如果将尿促黄体生成素阳性的第一天视为第0天，则阴道CA125水平在第-14天到+3天之间达到峰值水平。而其CA125的平均峰值为630.0±295.5（SE）U/mL，范围为4.9-5,740U/mL。这表明阴道CA125可以预测有正常的排卵期，且月经周期为21-35天的健康女性，但仍有待确定阴道CA125方法在不规则周期，母乳喂养期间和其他情况下的使用情况如何。甚至在一些疾病情况下也可能会改变CA125的分泌，例如子宫内膜异位症和肝脏改变[5]。

综合不同研究来看，CA125是否与月经周期有关这关系着许多的因素，包括实验对象是否健康，是否在适孕年龄，是否有相关的疾病，如子宫内膜异位症，子宫肌瘤等等。而之所以得到许多不同的结论也许就是因为实验对象的选取条件的不同和取样方式不同。

2 CA125在子宫内膜异位症的临床运用

子宫内膜异位症（Endometriosis, EMs）是指子宫内膜在子宫腔以外的部位种植，进而对正常组织侵袭而形成的一种妇科疾病[6]。子宫内膜异位症是生育期妇女临床较为常见的良性疾病，据统计普通人群发病率可占到10%～15%，不孕妇女及慢性盆腔疼痛患者发生率可占到30%左右，且呈逐年增长趋势[7-8]。异位的子宫内膜具有生长能力，发病机制相当复杂，异位子宫内膜可侵犯至全身各个部位，以卵巢部位最常见[9]。其主要临床表现是痛经，急性腹痛，月经异常，盆腔痛，性交痛以及不孕等，严重影响了患者的生活质量。其病理特点为细胞增生，浸润以及复发等。由于子宫内膜异位症的临床表现与子宫内膜异位症严重程度不一致且有20%～30%的患者没有临床症状，因此会造成子宫内膜异位症的诊断上相对困难，很容易造成临床诊断上的漏诊[10-11]。

1986年，Barbieri等[12]首次报道子宫内膜异位症患者血清的CA125水平较正常人明显升高，并伴随病情的严重程度而增加。近年来，CA125更是作为了一种常规的检测被运用到对子宫内膜异位症的诊断中。在临床上，CA125主要用于检测子宫内膜异位症的严重程度及治疗预后。

子宫内膜异位症导致CA125升高的原因可能是由于腹膜的屏障作用，健康女性的CA125只能少量的流入血液，但是在Ems患者中，由于异位病灶的植入，会引起其周围组织的粘连，从而导致腹膜屏障的损坏，从而有更多的CA125进入血循环中[13]，并且有学者在体外培养子宫内膜实验后发现，异位子宫内膜分泌CA125的功能是正常子宫内膜分泌CA125水平的2～4倍[14]。

虽然子宫内膜异位症患者血清CA125水平可用于辅助进行子宫内膜异位症的分期和病变部位的确诊，但其对早起疾病的诊断以及子宫内膜异位症的诊断仍缺乏敏感性和特异性。刘颂平等[15]研究发现，血清CA125对III期，IV期子宫内膜异位症诊断较为敏感，但是对于I期，II期的子宫内膜异位症及深部浸润性子宫内膜异位症并不敏感。

正是因为对于子宫内膜异位症的临床监测，单独检测CA125有一定的局限性，所以现在临床上经常将CA125与其他的一些标志物作为联合检测手段，意在提高子宫内膜异位症的特异性和灵敏度。近年来的研究表示，HE4（人附睾蛋白4，Human Epididymis Protein 4）是用于区分卵巢癌与子宫内膜异位症的最佳诊断标记物。研究表示，HE4在上皮性卵巢癌中会产生高水平表达，但是在子宫良性病变，如子宫内膜异位症的表达水平并不高。另一研究更准确的研究了HE4和CA125在子宫内膜异位症和卵巢恶性肿瘤，以及健康人群中的表达水平。该研究显示，在子宫内膜异位症的患者血清中，HE4的血清水平有60%出现在70～150pmol/L这个区间，且其阳性率明显高于卵巢恶性肿瘤，差异具有统计学意义（P＜0.05）,该水平内单项检测诊断子宫内膜异位症的灵敏度，分别为57.14%和53.86%；同时对于子宫内膜异位症的患者，其CA125的血清水平出现在35～＜150U/mL的阳性率也明显高于卵巢恶性肿瘤，且差异也具有统计学意义（P＜0.05）。该水平内单项检测诊断子宫内膜异位症的灵敏度和特异性分别为44.76%和61.24%。但是综合两项检测，其特异性和灵敏度能够提高到70.32%和60.38%。此研究可以表明，联合HE4和CA125的检测可以明显的提高诊断子宫内膜异位症的灵敏度[16]。因此CA125和HE4的联合检测可以大大的提高子宫内膜异位症的检出率，并区别于其他恶性卵巢癌。

除了HE4,肿瘤标志物CA19-9(carbohydrate antigen 19-9)也是一个很好的联合监测指标。CA19-9是消化道肿瘤细胞分泌，血清正常值在35U/mL以下[17]。有研究表示，子宫内膜异位症的患者血清CA19-9的表达会明显升高，并与其严重程度相关[18]。因此联合CA19-9和CA125检测可以提高子宫内膜异位症的检出。

3 CA125在子宫腺肌病中的表达

子宫腺肌病（Adenomyosis, AM）是指子宫内膜腺体和间质存在于子宫肌层中，伴随周围肌层细胞的代偿性增生和肥大[19]。其临床特征有进行性加重痛经，经量过多，经期延长，自然流产，早产等。

杨舫等[20]对CA125与子宫腺肌病的关系进行了研究。其研究选取了2011年至2013年共90例确诊患者及健康体检者68例，并对所选取的病例进行了其他疾病的排除。所有的检验者均空腹静脉抽血3mL，利用免疫化学法检测其血清CA125水平，并进行统计学分析。其研究结果表示，AM患者血清CA125水平显著高于健康体检人群（P＜0.01）。同时，CA125＞35U/mL做为阳性界限时，AM患者血清CA125阳性水平高达78.89%，而健康人群的CA125阳性率却仅为1.47%。CA125在检测AM的灵敏度为78.89%，特异度为98.53%。近年来，不少学者的临床研究也得出CA125在AM的敏感性约为69.64%～78.3%，而特异性高达93.2%，这一结果与杨舫等人的研究结果相符[21-22]。

而不少学者对这一结果也是认同的，他们认为子宫腺肌病患者血清CA125水平增高是由于肌壁间异位的子宫内膜能够分泌CA125抗原，而正常的子宫内膜不分泌CA125抗原。同时AM患者肌间的异位内膜随月经周期的变化而脱落并积聚于肌层内，较正常的内膜而言，这些物质更容易进入血液，进而影响血清CA125水平[23]。

对于子宫腺肌病的诊断，现在临床也会使用一些联合检测。EMab(抗子宫内膜抗体，Endomethal Antibody)是以子宫内膜为靶抗原，并引起一系列免疫病理效应的自身抗体。有研究显示，EMab在诊断子宫腺肌病的敏感性是53.97%，特异性为82.22%，且阳性率高于在子宫肌瘤中的表达。同样的，血清CA125在诊断子宫腺肌病的敏感性为76.19%，特异性为73.33%；而若联合CA125和EMab检测，其诊断价值更高。如以其中一项为阳性为诊断标准，诊断子宫腺肌病的敏感性为75.93%，特异性为81.48%；而若以两者均为阳性为诊断标准，则诊断子宫腺肌病的敏感性为54.63%，特异性为100.00%[24]。

4 CA125对于鉴别子宫腺肌病和子宫肌瘤的意义

子宫肌瘤（Hysteromyoma,HM）又称为子宫平滑肌瘤，是由平滑肌和结缔组织构成，多见于30-50岁的妇女，其发病率约占育龄妇女的25～40%。其临床特点一般有子宫异常出血，不孕，流产及早产，以及难产和产后出血等，严重威胁到妇女的健康生活[25]。子宫肌瘤和子宫腺肌病的临床治疗方法不同，但是这两者却有时候难以鉴别。CA125在鉴别子宫腺肌病和子宫肌瘤中是有一定的作用的。

李欢[26]研究了CA125在子宫腺肌病患者中的表达及其临床意义。他选取了2013年至2015年期间的70例患者数据进行分析，其中包括38例子宫肌瘤和32例子宫腺肌病。同时，再根据病理检查结果，将子宫肌瘤组和子宫腺肌病组分为子宫内膜增生期病例组和子宫内膜分泌期病例组。通过在患者术前1天早晨采取空腹静脉血，通过免疫化学发光法测定其血清CA125水平，得出子宫腺肌病组患者在增生期和分泌期的血清CA125水平明显高于子宫肌瘤组患者，其差异具有统计学意义（P＜0.001）。但两组患者的CA125水平在增生期和分泌期之间并无统计学差异（P＜0.05）。其研究还得出一结论，若以CA125＞21U/mL为阳性标准，则子宫腺肌病组的阳性率为70.33%，而子宫肌瘤组的阳性率却仅为6.23%。

同样的，谭毅菁等[27]也得出了类似的结论。他们以CA125＞35IU/mL作为阳性标准，利用化学发光法对2010年6月至2011年12月在其医院住院进行子宫腺肌病或者子宫肌瘤手术的病人进行分组检测分析。研究结果是子宫腺肌病组患者CA125阳性率为74.1%，而子宫肌瘤组CA125的阳性率仅为6.5%，两组患者比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。

5 结语

探讨CA125在正常的女性月经周期以及在良性疾病中的表达意义，是帮助临床诊断疾病的重要部分。月经周期对于CA125的影响是否存在，这点仍有争论，因此还需要进一步的控制实验条件，包括入选患者的选择和剔除，以及地域等问题的考虑。若月经周期真的对CA125的表达有影响，那么临床在诊断疾病或者筛查疾病的时候，就很有必要避免在月经期检测CA125。同时在诊断疾病的时候，也需要考虑是否是因为月经周期的影响导致了CA125的暂时升高而非疾病引起。同时，CA125在鉴别妇科疾病时也是很有价值的。虽然CA125在许多恶性肿瘤中具有高表达性，但是它的低特异性也是不可忽视的，许多良性的妇科疾病也可以造成CA125的改变，比如子宫内膜异位症，子宫腺肌病等。CA125对于子宫内膜症的诊断意义是不言而喻的，早已在临床中开展。但是不可忽视的是CA125在诊断早期子宫内膜异位症的时候还是存在着一定的低敏感性。而对于子宫腺肌病和子宫肌瘤的鉴别，因为子宫腺肌病与子宫肌瘤的发病机制不同，导致了CA125的表达也不同，这一点在临床鉴别疾病是很有价值的。