针刺“双向调节”作用对脑网络的神经调控机制研究进展

王东岩,张博洋,李涛,周洋,何雷

[1.黑龙江中医药大学,哈尔滨 150040;2.黑龙江中医药大学附属第二医院,哈尔滨 150001;3.中国科学院大学深圳医院(光明),深圳 518106;4.哈尔滨医科大学附属肿瘤医院,哈尔滨 150030;5.连云港市中医院,连云港 222000]

《Science》杂志在创刊纪念日提出的125个前沿科学问题中有18个与脑科学相关,脑科学的研究进入了一个重要阶段。近年来对脑功能疾病的研究和分析方法得到了极大的发展,如功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)等无创观测手段的进步,数据分析方法不断的丰富,逐步发展完善了脑网络理论。学者们将数学模型引入到脑网络的分析中,不仅合理地解释了脑卒中、精神分裂症、自闭症、认知障碍、癫痫、失眠等多种疾病的发病机制,还用此方法对针刺效应的机制进行了研究,并从中客观地观察到针刺脑效应中存在很多“双向调节”现象,从神经调控角度解释了针刺“双向调节”作用对脑网络的调控机制。

1 针刺“双向调节”作用及其机制研究概述

1.1 广义的针刺“双向调节”作用

针刺治疗在我国的应用非常广泛,其与中医学“阴平阳秘”理论密切相关。《黄帝内经》:“用针之要在于知调阴与阳。”古人认为针刺调节的实质在于调整阴阳平衡[1]。又如《灵枢》记载:“阳气有余,阴气不足,则热中善饥;阳气不足,阴气有余,则寒中肠鸣、腹痛……皆调于三里。”指出寒热虚实的胃肠道疾病均可通过针刺足三里调整阴阳而进行治疗。但截至目前尚未在针灸古籍中发现明确的“双向调节”记载,针刺“双向调节”概念可能是近代学者提出的,其强调在辨证思想指导下使用各种补泻手法,辅助方法不同导致刺激量不同,进而针刺的调节作用也不相同。

1.2 狭义的针刺“双向调节”作用

现代针刺研究多注重严格意义上的“双向调节”研究,强调相同腧穴相同刺激量,排除了刺激量不同(补泻手法不同或电麻仪频率波形不同)引起的偏倚,通过现代设备进行客观观察,故狭义的“双向调节”作用是对现代针刺研究特定现象的概括[2]。有研究发现针刺太溪穴能双向良性调节阿尔茨海默病大鼠脑功能代谢,对高代谢脑区有负激活效应,对于低代谢脑区有正激活效应[3];还有研究发现针刺天枢穴可以改善便秘或腹泻患者的排便次数和形状,患者右前扣带回和右侧丘脑同时存在局部一致性(regional homogeneity, ReHo)升高和降低的区域[4]。以上研究说明在相同穴位、相同刺激量的前提下,针刺刺激对脑功能的调整仍具有双向性。

1.3 针刺“双向调节”作用的机制研究概述

在现代影像学和数据处理技术蓬勃发展前,学者们就已总结出针刺的 3种主要调控方式,即内分泌调控、免疫调控、神经调控。如针刺能调节被试体内 P物质、胃动素、脑肠肽等内分泌物质的水平[5-6],也可调节免疫抗体免疫球蛋白 E从而减少鼻黏膜炎性浸润[7],还可调节交感及副交感神经从而调节心率[8];神经-免疫调控的研究相对较多,如针刺调控 NRG/ErbB信号通路对脑梗死的保护作用机制可促进神经细胞存活等[9];还有神经-内分泌-免疫联合调控等在这里不做赘述。总的来说,针刺机制研究中,有仅体现出单向调节现象的,也有体现出双向调节现象的,学者将其中部分双向调节机制用于解释针刺“双向调节”作用,并指出双向调节作用的根本是激活人体的纠偏功能,这需要负反馈及自适应调节系统的参与[2]。但由于伦理原因,学者可以直接观察动物组织切片,却很难直接观察人体组织的具体变化,直至近年来影像采集及分析技术的飞速发展,分辨率达到毫米级别后,学者们才真正客观地观察到人体组织特别是中枢神经的具体变化,逐步发展出了脑网络理论,极大地促进了人体针刺机制研究,尤其是给针刺“双向调节”作用的神经调控机制研究开创了新视角。

2 脑网络研究发展概述

fMRI研究表明,人脑在静息状态下仍存在大量的神经元活动,这是大脑基本的神经生理功能[10]。2001年国外学者Raichle ME等[11]证实人脑在静息态下存在与上述类似的激活网络,提出了默认网(default mode network, DMN)理论,由此揭开了人类脑功能网络研究的序幕。随着独立成分分析技术的发展,多个稳定存在的静息态功能脑网络被分离出来,格兰杰因果分析等多种分析技术的进步证明脑网络间彼此相互联系,通常需要多个脑区相互协调共同完成复杂任务[12],其中DMN是公认的最基础、最重要的脑网络[13],是各个子网络信息交换的中继站,其功能主要是支持心理活动、监控外界刺激和应对新异刺激,涵盖社会性人类的生存技能[14]。脑网络中一些核心脑区组成了具有垄断地位的“富人俱乐部”,其成员在信息加工和传递中占据绝对优势,但脑网络中多数关键节点之间并不相邻,任意给定的某一节点却能用最短路径访问其他节点,这种小世界属性主要体现了脑网络整合与分割的平衡性[15]。

大尺度脑网络是从宏观层面上对脑的结构性连接进行观察,以脑区为网络节点,通过统计学关系来阐释不同脑区之间如何协同工作,已对多种疾病的发病机制进行了阐述。英国学者Moseley RL等[16]发现自闭症患者的全脑功能连接度低于正常受试者,而其无症状亲属的脑功能连接度水平介于患者与健康受试者之间。对于精神分裂症的大尺度脑网络研究[17]显示,患者相较于健康受试者具有更短的网络路径,并趋向于随机化,这种趋势可能是精神分裂的病理机制之一。1项对轻度认知障碍与阿尔茨海默病的研究[18]发现,虽然二者在局部脑区激活与脑网络层面的病理表现不同,但在认知任务中却有相似的神经网络代偿机制。对于血管性痴呆的小世界网络研究[19]显示,该人群的脑网络全局与局部效率均较健康人群显著下降,聚类系数减低而特征路径长度增加,病变脑区主要位于额颞叶。对于癫痫患者的fMRI研究[20]表明,局灶性癫痫的大尺度脑功能网络的脑区更具有孤立性,这种趋向于功能分离的网络节点特征被认为是机体做出的适应性改变。

以上为脑网络理论发展过程中对常见神经疾病发病机制的概要论述,国内外许多学者看到了这种理论的优越性,将其引入到针刺机制的研究中,并在神经调控机制方面收获颇丰,这些成果中有很多双向调节机制从神经调控角度很好地说明了针刺“双向调节”作用是如何影响大脑的。

3 针刺“双向调节”作用对常见神经疾病患者脑网络的神经调控机制

3.1 针刺“双向调节”作用对脑梗死患者脑网络的神经调控机制

脑梗死疾病一直是临床研究的重点之一,医生对脑梗死患者的大尺度脑网络研究发现,病灶能极大破坏脑网络原有的功能平衡,降低神经网络信息传递效率,使其灵活应变能力降低,脑梗死患者的临床表现、神经结构损伤及脑功能连接三者密切相关[21]。

韩笑[22]研究了右侧病灶的脑梗死患者,发现针刺阳陵泉可双向重新分配脑网络的重要节点,增加右侧辅助运动区枢纽点的同时减少双侧额中回枢纽点,提高脑网络局部效率的同时减少冗余信息传递,从而帮助患者双向调整脑网络信息处理能力,其中增加右侧辅助运动区节点与脑运动功能重建、脑可塑性等理论相一致。付彩红[23]研究发现右侧病灶中风患者的脑网络以左侧额顶网输入、默认网输出为主,针刺阳陵泉能翻转脑网络的关系,使其变成左侧额顶网输出、默认网输入为主,默认网络相当于中继站,进行各网之间的信息整合,针刺能够使前默认网、感觉运动网、突显网的连接效应增强,而前默认网与后默认网之间的连接效应减弱,对脑网络进行双向整合发挥调节作用,进而改善患者的运动功能。

姜思竹[24]研究发现,头针疗法不仅可増强中风患者因受损而减弱的病灶侧脑网络功能连接(functional connectivity, FC),还能降低健侧半球异常增强的脑网络FC,促进患者的脑网络FC由健侧代偿逐步向受损的病灶侧平衡,重塑了神经网络功能,有利于康复过程中患者肢体运动模式正常化,可见头针效应能双向调节失衡的脑网络FC趋向于正常平衡点。

3.2 针刺“双向调节”作用对痴呆患者脑网络的神经调控机制

郑运松等[25]用嗅三针治疗血管性痴呆患者,结果同时存在ReHo值增高和减低的脑区,双向作用于中央执行网、默认网、额顶皮层环路及 Papez神经环路,可提高患者记忆力及执行能力。Liu Z等[26]在头针治疗轻度认知障碍的研究中发现,针刺后患者主要在颞中回、顶上小叶、额中回等脑区的ReHo值升高,同时海马旁回和后扣带回等区域ReHo值降低,说明针刺可双向调节脑网络的平衡状态。王单[27]研究发现针刺太溪穴可引起认知相关脑区的激活,同时存在正激活和负激活的脑区,正激活脑区为左中央前、后回、额中回等,负激活脑区为双侧额下回、海马旁回等,可双向调节中央执行网、认知网的相关脑区来改善认知功能;Zheng W等[28]采用针刺太冲、合谷治疗痴呆患者,结果发现左中央后回和右额上回等脑区的低频振幅值(amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF)升高,同时右侧额下回、海马和扣带回等脑区的 ALFF值降低,这些脑区分别是默认网、认知控制网、边缘网络系统的重要节点,故针刺“双向调节”作用通过双向多靶点效应作用于多个节点脑区,进而双向调节默认网、认知网之间的关系,使其协调运行改善认知功能。

3.3 针刺“双向调节”作用对失眠患者脑网络的神经调控机制

蒋燕等[29]发现针刺神门穴能改善原发性失眠患者情绪和睡眠质量,被试头部同时存在正激活和负激活脑区,正激活脑区为双额中回、颞中回、左海马旁回等,负激活脑区为右海马旁回、双中央后回、双额下回等,故双向激活调整情绪、认知功能相关的脑网络区域是针刺干预原发性失眠的中枢机制。郑美凤等[30]针刺原发性失眠患者的山根穴并采集静息态fMRI数据,分析后发现针刺同时存在FC增强和减弱的区域,FC增强的脑区主要有双侧脑岛、左侧尾状核、双侧扣带回等,FC减弱的脑区主要有双侧额中回、右侧楔前叶等,而这些脑区分别为默认网、认知控制网、负性情绪网的重要节点,说明针刺可双向调节情感回路从而治疗原发性失眠。

3.4 针刺“双向调节”作用对抑郁症患者脑网络的神经调控机制

曲姗姗[31]采用电针印堂、百会穴治疗轻中度原发性抑郁症,结果显示电针能升高患者偏低的额中回、角回ReHo值,同时还能降低患者较健康人明显升高的右尾状核ReHo值,能双向调节抑郁症患者的脑网络关键节点。方继良[32]对抑郁症患者耳甲部迷走区进行电针刺激,正激活脑区主要位于右小脑及枕叶、右中央前回及辅助运动皮层、左角回及枕叶等,负激活脑区主要位于边缘叶系统、双侧眶回及前扣带回、下丘脑等,迷走神经刺激通过脑干孤束核对这些脑区产生了明显的脑功能网络双向调节效应。Liu CH等[33]认为耳针可以降低后默认网与情感回路的连接性,同时增加中央执行网与情感回路之间的连接性,双向调整脑网络中情感回路的连接特性进而缓解患者的抑郁状态。

3.5 针刺“双向调节”作用对偏头痛患者脑网络的神经调控机制

高玉杰[34]发现针刺少阳经特定穴可明显减轻患者偏头痛症状,其脑部在扣带回、杏仁核和前额叶等多靶点脑区的 ReHo值同时出现升高或降低,针刺有着持续、双向、动态的调节作用。宁艳哲[35]研究发现针刺足临泣对偏头痛患者脑网络具有双向调整作用,右额顶网与默认网的FC增强,同时感觉运动网与默认网的FC降低,有双向调偏的效果。

3.6 针刺“双向调节”作用对戒烟者脑网络的神经调控机制

Wang YY等[36]在1项针刺戒烟的研究中得出吸烟组的明尼苏达尼古丁戒断量表评分与前扣带回的比率低频振幅(fractional amplitude of low-frequency fluctuation, fALFF)值正相关、与岛叶中的 fALFF值负相关的结果,而前扣带回和前岛叶组成的突显网又是主要起调节作用的网络,是默认网、中央执行网的信息交换节点,因此可以推测针刺对烟瘾的影响是通过“双向调节”突显网,增强其调节默认网、中央执行网能力,进而获得更好的执行和冲动控制能力。

目前针刺治疗其他疾病的脑网络研究较少或只体现出单向调节效应,针刺的内分泌及免疫调节作用对脑网络的影响需要进一步深入研究。

4 讨论

无创观测手段的应用增加了脑网络研究的可行性及客观性,从社会、伦理、经济的角度也更容易被接受。研究人员能观察到许多以前不能涉及的领域,在观察脑功能变化的过程中发现针刺通过多靶点效应作用于多个脑区,其中有很多双向调节效应,而这些脑区多是各种脑网络的关键节点,故针刺“双向调节”作用是通过多靶点双向调整关键节点脑区进而调整了脑网络,它不仅可以双向调节脑网络信息处理能力、双向激活不同脑区,还能双向调节脑功能连接,促使失衡的脑网络趋向于正常的平衡状态,协调默认网与其他子网络之间的运行。然而,针刺机制研究仍需要更多研究和积累,并非所有的针刺研究结果均有双向调节效应,而且目前对于fMRI的分析方法五花八门,仍处于百花齐放的状态,并没有形成最终共识,众多脑区和脑网络之间相互交叉作用也十分复杂,学者们普遍认为仅凭几个脑区或者几个脑网络的变化即得出脑网络机制的结论是不全面的,针刺“双向调节”作用也不仅仅存在于神经调控方面,而是神经-内分泌-免疫等多方面相互作用。希望在今后的研究中能够应用更多的新技术,如多模态研究结合代谢组学、分子生物学等多学科多层次的分析研究手段,更全面地对脑网络机制进行科学探索,这必将是一个不断探索、去伪存真的漫长过程。