儿童脓毒症诊治研究进展

王 瑜, 郑荣秀

(天津医科大学总医院, 天津, 300052)

据统计, 2017年全球约有4 890万例脓毒症患者，其中约有1 100万例脓毒症相关死亡病例，占全球死亡总数的19.7%[1]。在全球范围内，脓毒症是造成儿童重症监护室(PICU)中患儿死亡的主要原因之一，也是一种占用医疗资源较多的严重疾病。因此，临床医生需详细了解儿童脓毒症的发病机制，全面掌握治疗手段，从而提高脓毒症的救治成功率，降低患儿病死率，改善患儿预后。

1 流行病学特点

1979—2016年统计数据[2]显示，在全球范围内，脓毒症在儿童中的发病率为48/100 000, 在新生儿中的发病率为2 022/100 000, 即每年约有300万名新生儿和120万名儿童罹患脓毒症。目前，脓毒症的发病率正逐年增高, 2006年发病率为92.8/100 000, 2012年已增高至158.7/100 000[3]。脓毒症的病死率因脓毒症严重程度、有无危险因素和患儿所处地理位置的不同而有所不同，范围为4%～50%[4]。2015年SPROUT研究[5]显示，北美地区PICU内脓毒症患儿病死率为21%, 欧洲地区为29%, 澳大利亚及新西兰地区为32%, 南美地区为11%, 亚洲地区为40%, 非洲地区为40%。中国西南地区8家PICU统计的脓毒症患儿病死率为18.8%[6]。

2 定义与诊断标准

2016年，美国危重病医学会/欧洲危重病医学会组织专家提出了最新的脓毒症定义(Sepsis 3.0), 即宿主对感染的异常反应引起的危及生命的器官功能障碍。Sepsis 3.0的诊断标准为感染加序贯器官衰竭评分(SOFA)≥2分。脓毒性休克被定义为脓毒症的一种形式，表现为循环系统和细胞代谢功能障碍，可显著升高病死率[7]。Sepsis 3.0是以器官功能障碍为核心，强调了感染导致宿主产生内环境稳态失衡，存在潜在致命性风险并需要紧急识别和干预。SOFA评分系统的重要性在于≥2分的感染患者病死率相较<2分的患者增加3～14倍[8]。对于儿童脓毒症患者来说，Sepsis 3.0中SOFA评分的主要局限为儿童患者各项指标正常值会随年龄变化而变化，故并不适用。鉴于此，2017年MATICS T J等[9]提出了儿童专用的SOFA评分系统，即儿童序贯器官衰竭评分(pSOFA)。2020年2月发布的《拯救脓毒症运动儿童脓毒性休克和脓毒症相关器官功能障碍国际指南》[4]提出，儿童脓毒症患者范围为胎龄≥37周的新生儿至18岁的青少年，其中继续保留了全身炎症反应综合征(SIRS)的概念，但并未对既往儿童脓毒症定义进行重大修改。

3 病原学特点

引起脓毒症的病原体包括细菌、病毒、真菌及寄生虫等，临床以细菌性感染最为常见。一项全球范围内的儿童SPROUT研究[5]显示，呼吸道感染(40%)和血行感染(19%)为主要的感染途径，约65%的患儿可以分离出感染相关的病原体, 26%的患儿血培养阳性，其中革兰阳性菌(26.5%)与革兰阴性菌(27.9%)的占比大致相同，金黄色葡萄球菌(11.5%)为可分离出来的最常见菌株。

LU Q等[10]分析重庆市1990—2014年新生儿脓毒症的病原学特点发现，革兰阳性菌感染占56.1%, 革兰阴性菌感染占40.1%; 革兰阳性菌以凝固酶阴性的葡萄球菌(25.5%)为主，革兰阴性菌以大肠埃希菌(13.6%)和肺炎克雷伯杆菌(11.4%)为主。2012年北京地区PICU儿童脓毒症病原学分析报告[11]指出，细菌感染种类中，革兰阳性菌感染占46.1%, 革兰阴性菌感染占53.9%, 其中革兰阴性菌以肺炎克雷伯杆菌(16.4%)和大肠埃希菌(15.4%)为主，革兰阳性菌以葡萄球菌(18.9%)最为常见(其中金黄色葡萄球菌占11.1%), 其次为肺炎链球菌(12.9%)。

4 发病机制

儿童是一个特殊群体，因其机体各组织器官及免疫系统尚未成熟，更易发生脓毒症。脓毒症引起器官功能障碍有多种机制，且发病机制较为复杂，涉及炎症反应、免疫系统、内皮损伤、凝血功能异常等多个方面。目前，炎症反应失衡学说是脓毒症所致器官功能障碍的发病机制的基石。病原微生物感染机体后刺激机体产生早期促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)等启动炎症反应，促进自由基、组胺等物质产生，而组胺可以增加血管通透性，自由基可引发脂质过氧化反应进而加重组织损伤[12]。高迁移率族蛋白B1(HMGB1)是重要的晚期促炎细胞因子，可促进TNF-α、IL-1、IL-6等炎症因子分泌，使其大量分泌到细胞外，从而加重组织损伤。机体产生促炎细胞因子的同时，也会产生抗炎细胞因子如白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-10(IL-10)、转化生长因子-β(TGF-β)等。抗炎因子的产生既可减轻促炎因子对靶器官的损伤，也可导致机体出现免疫麻痹状态，从而导致感染进一步加重。

5 诊断与筛查

《拯救脓毒症运动儿童脓毒性休克和脓毒症相关器官功能障碍国际指南》[4]强调了对脓毒症进行系统性筛查的重要性，临床需对急性起病患儿进行系统性筛查，以便及时识别脓毒性休克和脓毒症相关器官功能障碍。相关研究[13]结果显示，早期识别脓毒症可以改善患儿预后。

目前临床应用的早期识别脓毒症的生物学指标包括: ① 乳酸。血乳酸是一个可间接反映组织有无低灌注的指标，正常值为2 mmol/L。虽然血乳酸水平不能作为依据将脓毒症患儿分为脓毒性休克高风险组和低风险组，但动态监测血乳酸值可评判复苏效果[14]。研究[15]表明，高乳酸血症代表预后不良，故血乳酸可作为早期识别脓毒症及评价预后的指标。② C反应蛋白(CRP)。CRP为炎症指标之一，为可反映发热患儿是否存在细菌感染的急性时相蛋白。研究[16]表明, CRP诊断感染性疾病的敏感度较高，特异性中等，单独将CRP作为脓毒症早期识别指标的临床价值较低。③ 降钙素原(PCT)。PCT是早期、严重、侵袭性细菌感染的标志物，还可区分细菌感染与病毒感染或支原体感染，判断预后和评价抗菌药物疗效，也可作为抗菌药物降阶梯评估的标志物。PCT在儿童脓毒症患者中的早期识别灵敏度、特异度均较高，而且PCT对于革兰阴性菌引起的脓毒症具有更高的特异性。相较于CRP，PCT可靠性更高，PICU患儿入院时血清PCT>2 ng/L则提示全身细菌性感染，且进展为脓毒性休克的风险更高[17]。④ 可溶性髓系细胞触发受体-1(sTREM-1)。髓系细胞触发受体-1(TREM-1)于2001年由BOUCHON A等[18]首次发现，其作为介导脓毒性休克的重要介质，可触发并扩大炎症反应。但TREM-1是一种跨膜糖蛋白，并不便于临床检测。sTREM-1是TREM-1的一种亚型，在脓毒症早期便可分泌到体液中且表达上调，其对脓毒症的诊断敏感性为95%，特异性为80%，可作为早期诊断炎症的一种标志物[19]。多项研究[20-21]表明，sTREM-1为脓毒症患者死亡的独立危险因素，对脓毒症患者预后有一定的预测价值。⑤ 可溶性白细胞分化抗原14-亚型(sCD14-ST)。sCD14-ST是白细胞分化抗原-14(CD-14)的片段，在细菌感染尤其是革兰阴性菌感染中发挥着重要作用。sCD14-ST水平在脓毒症患儿中显著升高，治疗后则显著回落，相较CRP具有较高的敏感性及特异性[22]。与血培养相比，全血sCD14-ST测定具有用血量少、检测用时短、操作简单等优点。因此, sCD14-ST既可作为脓毒症早期诊断的标志物，又可评价患儿对治疗的反应。联合使用上述生物标志物可克服单一标志物敏感性和特异性不足的缺点，有助于早期诊断、识别高危患者，并可监测疾病进展，以指导复苏目标和个体化管理措施的制订。

6 治 疗

6.1 抗感染治疗

相关研究[14]指出，在不延迟使用抗菌素的前提下(45 min内)留取血培养标本。KUMAR A等[23]研究发现，脓毒性休克发生后每延迟1 h使用抗菌药物，病死率即增高7%。因此，脓毒性休克患儿应在1 h内开始抗感染治疗，而脓毒症相关器官功能障碍患儿应在3 h内开始抗感染治疗[4]。未明确病原体前应经验性使用广谱抗菌药物，一旦明确病原体后应改用敏感的窄谱抗菌药物，抗感染疗程一般为7～10 d。

6.2 循环支持

6.2.1 液体复苏: 在有重症监护条件的医疗机构中，建议第1小时内最多给予患者40～60 mL/kg液体(每次10～20 mL/kg); 在无重症监护条件的医疗机构中，患者如果存在低血压情况，建议在第1小时内最多给予40 mL/kg液体(每次10～20 mL/kg), 并依据心输出量的相应临床指标(心率、血压、意识水平、毛细血管再充盈时间及尿量等)进行滴定，如果出现液体潴留表现(肺水肿、肝脏进行性增大)则立即停止。复苏应使用晶体液，晶体液建议选择乳酸林格液、醋酸林格液等平衡盐溶液，而不建议选择生理盐水。与平衡溶液相比，生理盐水会造成人为的高氯性酸中毒、急性肾损伤(AKI)、凝血功能异常，且病死率更高[24-26]。液体复苏过程中应注意液体过负荷情况，液体输注入体内后，只有约25%液体分布于血管内, 75%液体分布于血管外组织间。过多的液体会造成脑、肺、肠道、肾脏等组织器官水肿，发生脑水肿、急性肺损伤(ALI)/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、腹腔高压(IAH)/腹腔间隔室综合征(ACS)、AKI等严重并发症[27]。

6.2.2 血流动力学监测: 临床医生应将患儿临床表现、血流动力学指标及血乳酸水平的变化相结合指导治疗，而不应单纯根据临床症状将脓毒性休克患儿归类为冷休克或暖休克。研究[28]表明，经临床表现被判断为冷休克的患儿中，应用更为先进的有创血流动力学监测技术后发现其中66%患儿存在血管舒张。临床可使用脉搏指数连续心排出量监测(PiCCO)来监测心输出量和中心静脉血氧饱和度(ScvO2), 以了解组织灌注情况。

6.2.3 血管活性药物选择: 虽然《拯救脓毒症运动儿童脓毒性休克和脓毒症相关器官功能障碍国际指南》[4]并未对一线血管活性药物的选择进行明确建议，但一般来讲，小剂量肾上腺素[≤0.3 μg/(kg·min)]可作为冷休克的一线用药，去甲肾上腺素可作为暖休克的一线用药，若肾上腺素或去甲肾上腺素不易获取，也可选用多巴胺。

6.3 呼吸支持与镇痛、镇静

初始治疗有效且无明确插管指征的脓毒症诱导的ARDS患儿，可在密切观察的前提下先尝试无创通气[持续气道正压通气(CPAP)或双水平气道正压通气(BiPAP)]。伴有意识障碍的需要保护气道的脓毒症患儿，或需要提前干预的因液体过负荷或休克改善后出现肺水肿引起呼吸衰竭的患儿可较为积极地选择气管插管及机械通气治疗[29]。中重度ARDS患儿可采用高呼气末正压通气(PEEP)/低吸入氧浓度(FiO2)方案，以避免高氧和自由基产生的相应不良反应。依托咪酯可抑制肾上腺皮质功能，故插管时不建议使用[4]。在血流动力学稳定的前提下，临床可选用氯胺酮、芬太尼，其中氯胺酮既可镇痛也可镇静，芬太尼为强效阿片类镇痛剂，但该药应用于2岁以下儿童为超说明书用药[30]。

6.4 免疫治疗

脓毒症最主要的发病机制是炎症反应失衡导致的免疫功能紊乱。大多数患者并非死于感染本身，而是感染后出现的炎症风暴，故越来越多的研究已将研究方向转向免疫调节治疗。目前多项研究[31-34]结果表明，白细胞介素-7(IL-7)、抗程序性死亡配体-1(PD-L1)抗体等免疫调节剂均可恢复T细胞功能，降低脓毒症患者的病死率，但目前尚无儿童相关的临床试验[35]。未来，免疫调节剂的个体化应用在脓毒症治疗中有着极大潜力。

7 结 语

与成人脓毒症相比，儿童脓毒症在病原学、临床表现、治疗方法方面均存有差异。临床医生需尽早识别脓毒症，尽快开展集束化治疗[4], 获得静脉/骨内输注通道，留取血培养标本和监测乳酸水平，尽早使用经验性广谱抗生素，如患儿存在休克则进行液体复苏，若休克持续存在则考虑使用血管活性药物，以预防脓毒症相关并发症，降低脓毒症患儿的病死率。