狼疮性肾炎治疗中生物制剂的应用

胡章学

系统性红斑狼疮是自身免疫介导的,以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病,患者体内存在B细胞过度激活,产生大量针对自身的抗体,形成免疫复合物并激活补体导致组织损伤。肾脏是临床最常见的受累脏器。糖皮质激素和免疫抑制剂为主的传统诱导方案仅对70%～80%狼疮性肾炎(LN)患者有效,而长期糖皮质激素和免疫抑制剂的维持治疗增加感染风险,影响生活质量。新型生物制剂针对狼疮免疫紊乱的关键节点进行阻断,有可能更精准控制狼疮活动,减轻肾损伤,维持长期缓解,提高生活品质。

抗CD20抗体

利妥昔单抗(RTX)是针对B细胞表面CD20的人鼠嵌合IgG单克隆抗体。CD20表达于未成熟和成熟的B细胞,在分化为浆细胞时丢失。RTX与CD20结合后通过抗体依赖细胞毒作用激活补体和诱导凋亡,溶解并耗竭外周血B细胞。LUNAR研究前瞻性观察在糖皮质激素联合吗替麦考酚酯(MMF)的基础上,联用RTX对活动增殖性LN的疗效和安全性。结果显示RTX并未显著提高肾脏总反应率。阴性结果可能部分源于研究采用在标准治疗基础上联合用药的设计,大剂量糖皮质激素联合MMF的诱导方案可能掩盖了RTX疗效。RTX在不同免疫环境下被清除的差异性,及其对组织较差的渗透性都可能影响疗效。

虽然LUNAR研究为阴性结果,但此后一些小规模回顾性研究显示RTX对于复发或难治性LN有良好疗效。荟萃分析显示，曾使用免疫抑制剂,但仍然活跃的LN患者,加用RTX提高了总反应率(Ⅲ型87%,Ⅳ型76%,Ⅴ型67%,混合型76%);完全反应率分别为Ⅲ型60%,Ⅳ型45%,Ⅴ型40%,混合型24%。RTX在LN中的治疗方案多样,疗程各异,还有待进一步探索和比较。

使用RTX需重视乙肝病毒再激活。对于孤立性乙肝核心抗体阳性的患者,使用RTX存在较高的乙肝病毒再激活风险,需要密切监测。预防性使用核苷类似物可减少病毒再激活的风险。

贝利尤单抗

B细胞活化因子(BAFF)是B细胞存活的关键细胞因子。BAFF通过与其受体结合刺激B细胞增殖和分化,对抗凋亡。BAFF过表达促进B细胞存活,BAFF抑制导致自身反应性B细胞凋亡。狼疮患者循环BAFF升高,与疾病活动度和dsDNA滴度相关。贝利尤单抗是人源性IgG1λ单克隆抗体,与可溶性BAFF结合阻断其作用。研究显示贝利尤单抗明显降低狼疮活动,治疗反应率明显高于安慰剂,糖皮质激素用量更少,重度发作风险降低,补体、dsDNA明显改善,总体不良事件发生率与安慰剂相近,未增加严重感染和恶性肿瘤的发生率。该药已被美国FDA批准用于治疗狼疮。事后分析提示治疗组在尿蛋白减少,肾病缓解方面有更好趋势,对血清指标活跃或使用MMF的患者更明显。贝利尤单抗治疗活动性LN的前瞻随机对照研究BLISS-LN，观察在糖皮质激素联合免疫抑制剂(诱导期:环磷酰胺或MMF,维持期:硫唑嘌呤或MMF)的基础上增加贝利尤单抗治疗LN的疗效与安全性。结果显示，104周治疗组在主要疗效肾应答(PERR),次级终点(完全肾反应和有序肾反应)等指标与安慰剂组差异显著。

贝利尤单抗和RTX可能具有协同作用。RTX可耗竭循环中CD20+B细胞,但是组织B细胞得以保留。狼疮患者使用RTX后BAFF升高促进自身反应性B细胞存活和反跳,诱发狼疮活动。贝利尤单抗治疗可在减少外周血B细胞时,动员组织中记忆B细胞,使之易于被RTX耗竭。联合使用上述药物可能更进一步减少糖皮质激素的用量和改善临床指标。联合贝利尤单抗和RTX抗治疗LN的研究正在进行。

生物制剂正在改变狼疮和LN的治疗现状。如何将糖皮质激素、免疫抑制剂与生物制剂相结合,提高临床缓解率,减少毒副作用,提高患者的生存质量,还需要更多临床实践。