脓毒症相关性急性肾损伤的研究进展

陈庆

（玉林市第二人民医院，广西 玉林 537000）

脓毒症是指病菌入侵血液循环后机体内免疫反应紊乱，引起全身炎症反应的综合征，以发热、心慌、气促和精神状态变化为主要症状，严重的脓毒血症常出现循环障碍和（或）器官功能障碍。是一种在严重创伤、烧伤、休克、感染和外科大手术病症中常见的并发症。脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克是脓毒症严重程度的三种表现，如果进一步发展可导致危及生命的器官功能障碍，是导致重症患者死亡的主要因素之一[1]。肾脏是脓毒症最易受损的器官之一，主要表现为急性肾损伤（Acute kidney injury，AKI），即7 d内肌酐较基础水平增加至1.5倍及以上或48 h内肌酐增加≧26.5 μmol·L-1，或持续6 h内尿量＜0.5 ml·(kg·h)-1。据统计，脓毒症相关性急性肾损伤（Sepsis associated acute kidney injury，SA-AKI）的发病率较高，为51%～66.9%[2-3]；SA-AKI的病死率也较高，约20.9%～56.8%。因此预防和治疗SA-AKI是重症医学面临的重大挑战。

1 脓毒症相关性AKI的流行病学研究

目前AKI的全球发病率持续上升，病死率仍未改善。欧美住院患者中AKI的发病率约7%～18.3%左右[4-5]，日韩ICU患者中AKI的发病率为38.4%～77.2%，病死率高于13.9%[6-7]。脓毒症也己成为危害人类健康的主要因素。研究发现，近年来脓毒症的发病率增加为24.4人·万人-1，与二十年前相比增加近三倍；病死率以每年5.6%的速度逐年上升，目前其全球死亡率高达28%。严重脓毒症的以平均每年增加13.0%-13.3%的速度增长，在美国严重脓毒症的死亡率更是高达30%-50%[8-10]。另一研究显示，在外科ICU患者中严重脓毒症的发生率为8.68%[11]。而AKI最常见的病因之一是脓毒性休克，一项多中心大样本的研究显示，47.5%的AKI的病因是感染性休克[12]。国外的统计学数据表明，26%～50%的AKI住院患者为SA-AKI[13]，而在ICU患者中，SA-AKI所占比例更高[14]。在我国，住院患者中SA-AKI的占比仅为4.9%～6.4%[15-16]，ICU患者中，SA-AKI的占比也仅为32.4%[17]，低于其他国家。但是我国SA-AKI相关报道中回顾性横断面研究较多，患者既往的病例资料和检验报告是我国AKI的诊断的主要依据，因此漏诊的情况可能较多。这更能说明我国对脓毒性休克和AKI的认识不足和关注程度不够的问题，且发病率可能比现阶段的统计数据更高。

2 脓毒症相关性AKI 的危险因素

采用Logistic逐步回归分析SA-AKI的危险因素，提示肥胖、糖尿病和血小板减少均可以增加SA-AKI的患病风险[18-19]。肥胖增加脓毒症患者对AKI的易感性。一方面，肥胖患者腹内压增高，引起血流动力学的改变，且肥胖的脓毒症患者的肾小球滤过率较高；另一方面，肥胖患者肾小管上皮细胞的自噬减少，细胞内降解物积累，使肾小管上皮细胞更易死亡，影响肾脏功能。患有糖尿病的脓毒症患者的高血糖可激活核因子κB，提高肾脏中细胞内的氧化应激水平，更易于出现肾损伤。血小板减少在SA-AKI的作用也较受重视。与血小板正常的脓毒症患者相比，血小板减少的脓毒症患者预后较差。此外，研究发现脓毒症患者血液中血小板衍生微粒增加，导致凝血功能紊乱，从而参与AKI的发生。因此认为血小板减少参与SA-AKI的进程，也是SA-AKI的危险因素[20-21]。

综上所述，肥胖、糖尿病或血小板减少的脓毒症患者对AKI的易感性增加，因此在临床工作中应高度重视具有上述危险因素的脓毒症患者。

3 早期脓毒症相关性AKI诊断

诊断脓毒症相关性AKI时，既要排除其他导致AKI的病因，又要满足脓毒症和AKI的诊断要求。根据欧洲重症医学会与美国重症医学会联合制定的脓毒症3.0的定义及诊断标准[22]，脓毒症的诊断标准为：序贯器官衰竭估计（Assessment failure organ sequential，SOFA）评分≥2 分的感染患者，可诊断为脓毒症。根据改善全球肾脏病预后组织（Kidney disease improving global outcomes，KDIGO）的2012年3月发布的文件，AKI的诊断标准为：48 h内血肌酐水平升高≥0.3 mg·dL-1（26.5 μmol·L-1）；或7 d内血肌酐水平高于基础值的1.5倍；或尿量＜0.5 mL·(kg·h)-1，持续6 h。与传统的AKI定义相比，该AKI诊断标准有利于早期诊断和早期治疗。此外，脓毒症与 AKI 可以相互促进。脓毒症可以导致AKI的发生，反过来患有AKI的患者发生脓毒症的危险性同样会增加。

4 脓毒症相关性AKI 的发病机制

脓毒症相关性AKI（Sepsis associated acute kidney injury，SA-AKI）起病较急，对肾功能的损害较为严重，常伴有严重的全身性炎症反应。目前对SA-AKI的病理过程的认识不足，因此临床上缺乏有效预防和治疗SA-AKI的方案，SA-AKI的病死率居高不下。最新研究表明，SA-AKI发病机制较为复杂，血流动力学机制、炎症、凝血功能障碍和凋亡参与脓毒症AKI的发病过程，为脓毒症AKI的预防和治疗提供新的思路。

4.1 血流动力学机制

既往认为，严重感染时肾损伤的核心机制是肾血流量减少[23]。随着对脓毒症研究的深入，人们发现脓毒症患者的血流动力学状态存在差异。部分脓毒症患者处于低血流动力状态，部分脓毒症患者处于高血流动力状态。低血流动力状态的脓毒症患者发生AKI的机制类似缺血性AKI[24]，而高血流动力型的脓毒症患者的肾血流量增多，说明这一类患者发生AKI的机制不同于单纯的缺血性AKI[25]。高血流动力型的脓毒症患者的心输出量和肾血流量增加，同时交感神经激活，去甲肾上腺素分泌增加，使肾小球的入球小动脉相对收缩，出球小动脉相对舒张，导致肾动脉灌注压降低，从而使GFR的下降[26]。此外，研究发现脓毒症的发生介导诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的产生，使一氧化氮（NO）产生增多。NO作用于肾血管，可以扩张肾血管，调控微循环氧气供给和肾血流量。但是脓毒症发生时肾脏内iNOS的分布并不均匀，使肾血流分布不均，从而导致区域化的GFR下降和肾组织损伤[27]。

4.2 炎症

SA-AKI患者肾活检结果发现肾组织毛细血管可见大量白细胞浸润[28]。使用超氧化物歧化酶等在疾病早期阻断SA-AKI动物模型的炎性反应，肾脏血流灌注和肾功能均明显改善，说明炎症参与SA-AKI的发生[29]。

脓毒症发生时，病原体入侵机体。机体中免疫细胞和非免疫细胞上的模式识别相关受体（pattern recognition receptor，PRR）与病原体上的病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMP）结合，激活复杂的免疫网络反应，并向血液循环中释放出大量的内源性炎症介质，造成包括肾脏在内的多脏器损害。此外，PRR也可识别来源于缺血肾组织局部产生的损害相关分子模式（damage-assciated molecular pattern，DAMP）和肾外受损组织释放到循环中的DAMP，进一步扩大免疫反应，进一步损伤多个器官的功能[30-32]。

研究发现脓毒症时机体中的大量炎性介质及细胞因子直接或间接导致肾损伤[33]。目前SAAKI中TNF-α的相关研究较多。脓毒症发生时TNF-α增加，并有相关研究表明TNF-α在AKI的发生和发展具有直接作用[31,34-35]。但也有研究发现，在猪脓毒症模型中非AKI组循环肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-a，TNF-α）和AKI组水平并未见统计学差异[36]。因此，TNF-α在SAAKI的作用还存在争议。

4.3 凝血功能障碍

严重的脓毒症常常导致机体内促凝血系统与抗凝血系统的平衡被打破，使内外凝血途径的激活，形成大量的微血栓，造成包括肾脏在内多个器官的微循环阻塞，减少肾血流量，导致肾小球滤过率明显下降，从而引发AKI[37]。此外，脓毒症发生时如抗凝血酶和蛋白C等多种具有抗凝血作用的物质含量也减少，使纤维蛋白等沉积于微循环中，导致肾小球血流量减少，GFR下降，肾功能减退[38-39]。

4.4 凋亡

AKI患者的肾组织活检发现6%的SA-AKI患者存在细胞凋亡，而仅非脓毒症AKI患者存在细胞凋亡[28]。此外，脓毒症患者血浆可以诱导体外培养的肾小管上皮细胞和足细胞发生凋亡[40]。这些研究结果提示凋亡可能是SA-AKI的发病机制之一。脓毒症中，肾小管上皮细胞的凋亡可能影响肾小囊压力和肾小管完整性，引起GFR下降，肾脏功能受损[41]。脓毒症中也会发生肾小球毛细血管内皮细胞凋亡、肾小球系膜细胞凋亡和免疫细胞凋亡。这些因素共同作用，诱导AKI的发生。

5 结语

脓毒症可造成全身多脏器功能损伤，常累及肾脏，其中的发病机制错综复杂。研究发现，SAAKI的发病机制主要包括血流动力学机制、炎症、凝血功能障碍和凋亡。