围绝经期女性的高危HPV分型检测与宫颈癌及癌前病变的相关研究分析

甄彩红，李欣

（1.承德医学院，河北 承德；2.承德医学院附属沧州市人民医院，河北 沧州）

0 引言

目前的女性子宫颈癌是在全世界最大范围内对中国女性人群其身体的生命健康安全构成威胁的第二大恶性肿瘤。据世界卫生组织的美国全球女性癌症研究调查中心的统计数据分析报告资料显示，全世界约47万妇女被医生检查出确诊为恶性子宫颈癌，约27.5万妇女已经被确诊死于恶性子宫颈癌，我国因为子宫颈癌的每年普查的累计新发癌症病例与每年累计死亡妇女的总人数大约10万约占到了目前全球的1/3[1-2]。研究人员目前估计女性患子宫颈癌的平均死亡患者的人数将在最近10年内大幅度的上升25%，发达国家因为女性子宫颈癌的早期筛查以及早期防治疾病控制措施逐步得到完善，发病率已逐年明显有所减低，但大多数的发展中国家的女性子宫颈癌患者发病率却一直有逐年升高的变化趋势[3]。有一项研究结果显示从宫颈早期癌前病变发展到逐渐成为早期宫颈浸润性癌症大约需要经过3～10年，因此很多妇科临床专家建议在宫颈癌前病变时及早进行检查及时确诊，尽快进行防治。早期明确病症诊断、早期对症实施治疗，这些都是可以有效提高恶性子宫颈癌患者长期生存存活率及及时有效改善其长期生存生活质量的重要关键[4]。随着我国人民群众生活物质水平的不断提高及对自身身体健康的日益高度重视，对宫颈的癌前病变筛查技术的不断推广普及，以致宫颈癌前病变及宫颈癌的早期检出率不断增加，需要重新深入研究和科学评估以前常用的对宫颈癌前病变的各种筛查及治疗方式,来不断提高宫颈癌前病变早期筛查诊断的精确性和治疗的有效性，建立一套适合当代我国实际国情的宫颈癌前病变的早期筛查治疗的策略。分子生物学技术在中国发展步伐较快，对人乳头瘤病毒（Human Papilloma Virus, HPV）研究的不断加深，如：以往采用HPV基因分型检测目的主要是研究HPV16和18型的临床意义，而近几年来我们发现还有其他多种HPV基因类型（即非HPV16和非HPV18型的其他高危HPV拓展基因分型），也检测出可能会导致宫颈更高级别的癌前病变及恶性宫颈癌。因此研究HPV的分型对于宫颈癌早期筛查工作中也有重要的，引起研究人员的目光并有了新的和新的发现。本文主要研究HPV拓展分型，探索围绝经期宫颈癌前病变与HPV拓展分型的相关系等方面进行综述。

1 高危HPV拓展分型与宫颈的癌前病变

高危HPV16、18分型在治疗宫颈癌及其癌前病变的早期发生以及发展中一直占有着很重要的主导地位并且被广泛地关注，在这以前就已经有许多临床研究人员关注于此。研究结果表明要做宫颈癌早期筛查的诊断阶段关键并不是早期宫颈癌，而是位于宫颈早期的一种高级别的癌前病变。在诊断宫颈癌前病变的过程中非HPV16、18型（高危HPV的拓展分型）也起着重要的作用[5]。例如对于中国特殊人群,加泰罗尼亚肿瘤学研究所人群联合国际癌症研究机构的结果公布根据HPV的临床信息数据中心2017年同期数据分析显示，高度恶性病变（HSIL）的HPV的三个基因型根据分布顺序排列分别为HPV16（37.1%）、HPV52（17.6%）、HPV58（15.7%）、HPV33（7.0%）、HPV18（7.0%）、HPV31（5.2%）。而新墨西哥的一项研究则表明[6]，HPV16是引起低度病变（LSIL）的最常见类型，HPV16可引起约25%的LSIL，HPV31、51、53、56、52、18等相关性是依次递减的。由HPV16、18引起的LSIL患宫颈癌的风险远高于其他高危HPV型别。但另外有研究表明，HPV16、18型的单独感染发展为HSIL的风险低于HPV拓展分型感染者发展为HSIL的风险。HPV基因型的流行率也存在着地域性的差别，使HPV分型检测在宫颈癌筛查和分流应用中的部分结果。在Guan P等人[7]研究的CIN3的HPV基因型分布，我们得知在CIN3中HPV16型占有优势，但比起HPV18型，HPV31、52、33和58型更普及。Monsonego J等人[8]对相应实验的研究数据显示，在所有的女性中宫颈高级别病变与HPV16型有着很大的关系，但HPV18在宫颈CIN3的作用低于一些HPV拓展分型。另外，大量实验（NMHPVPR, POBASCAM Baseline,Denmark等）也表示，HPV18型的CIN2+的阳性预测值（PPV）低于HPV33型和31。Schiffman M等[9]采用HPV拓展分型研究HPV阳性且ASC-US患者的3年CIN3+累计风险结果显示的ASC-US且HPV16、18、31、33或58型阳性患者的3年CIN3+累计风险比其他高危HPV亚型高。所以,认为ASCUS的患者（其他高危HPV分型阳性）可以间隔1年时间来随访。这表明在检测HPV阳性女性中，HPV基因分型可以有着有风险分层作用,HPV58和31和HPV16、18型一样，在风险分层管理中也有着一定的作用。在Dong L等人[10]对1742例中国女性大约10年的随访表明，HPV58、31型等阳性患者的10年CIN2+累计率分别为34.3%和46.3%，HPV16阳性患者是47.5%。HPV31、16和58型可导致10年内CIN2+累积风险率。研究结果肯定拓展HPV分型的重要意义。但是，自HPV16、18分型的价值被发现，研究者们也不断探索其他高危型的HPV的应用价值。探索向两个不同意义继续进行：一是我们希望可以发现导致转诊阴道镜检查的别的型别阳性,如HPV16/18一样。另一方面也希望发现几种发展为高级别病变风险小的HPV型别，避免阴道镜的诊治。但还是急需要更多地来自于大样本以及临床研究试验中的数据分析来进行证明。此外，在大量关于HPV分型的价值实验中，人们往往将HPV18、16型和非HPV18、16型进行对照实验研究。事实上，HPV16、HPV18及非HPV16、18中的各个型别在宫颈高级别病变发展中，HPV16、HPV18及非HPV16、18中的各个型别都起着不同的作用，有着相关性,况且非HPV16、18中的各个型别在地域性上的发病率有所不同，仅用非HPV16、18型描述不是很合理。然而在临床上的界定，有待于更多的专家进行大量的实验研究数据来证实。

2 高危HPV拓展分型与围绝经期女性宫颈癌前病变

目前临床文献已明确报道早期约99%以上的女性宫颈癌的发生与早期人乳头瘤病毒（HPV）阳性感染密切相关联，而早期持续性明显地处于高危型的早期HPV病毒感染下的中年女性则认为可直接导致女性子宫颈癌的早期发生[11]。宫颈的早期癌前病变是女性宫颈癌的早期发生及其发展中的一个过程。原位癌早期患者高发病的年龄一般认定为30～35岁，宫颈的浸润癌常见者多可发生于45～55岁的中年女性[12]。围绝经期可以来说是现代女性身体一生之中一个极为重要的特殊生理时期。据我国相关医学研究工作人员分析报道与年轻女性时期清除病毒的机体相比，围绝经期间的中年女性患者机体免疫力相对程度明显降低，即机体对于清除病毒的免疫能力则相对程度地明显下降，容易直接造成对于HPV病毒的长期性或持续性的慢性感染[13]。高危型HPV分型检测可为围绝经期女性筛查子宫颈癌前病变提供重要临床诊断技术指导依据。通过对高危HPV的拓展分型感染率进行分析后还可对围绝经期女性进行早期分层筛查管理，可以及早并准确及时地发现女性宫颈的癌前病变来降低女性宫颈癌前病变的早期漏诊率，以利于提高女性宫颈癌前病变的检出率，进而有效降低女性宫颈癌的患病率，来有效地提高围绝经期女性的日常生活健康质量。不同高危型别HPV分布亦可能存在着一定的地域性的差异[14]，准确的采用HPV检测和分型技术对女性宫颈癌及其癌前病变的早期预防和临床诊断及临床早期治疗至关重要,因此高危型别的HPV分型检测对于正处于围绝经期间的女性宫颈癌前癌的筛查及女性宫颈癌的早期诊断预防治疗具有重要性和临床意义。

3 高危HPV拓展分型研究分析

高危型HPV的长期的持续性感染是引起女性子宫颈癌的主要致病因素[15]。不同型别HPV的分布情况存在着地域性的差异，不同型别的HPV的致癌能力及具体的致癌机制也不尽相同[16]。有相关医学研究人员报道，通过对深圳城区23种HPV基因分型流行病学特征的调查数据分析，妇科筛查的患者群体中针对HPV的阳性感染率、型别基因分布及与女性宫颈病变的联系情况进行初步的调查研究，高于2004年蔡虹[17]当年报道深圳当年检出的阳性率24.9%，高于李春红等[18]当年报道的感染率15.0%。年龄是HPV病毒感染和宫颈癌发生的一个重要相关影响因素，各个不同国家地区相关的研究结果报道均可能有些差异。有相关医学研究工作人员根据报道对各个不同发病年龄段的人群进行筛查后发现在人群中HPV病毒感染的高发年龄一般在41～50岁，并且高危型HPV病毒的感染率也很高,其研究结果与李童等[19]相关研究报道相同。一项集中全世界各国10058例的女性宫颈癌患者的集中调查分析下发现在目前全球世界范围内最主要的基因型是HPV16型，第二位为HPV18型，其他基因型如HPV58、52型在亚洲中分布较多，而且分布还具有不同地区性的差异。其检测的临床结果显示了子宫颈癌的高危型别为三种类型HPV16、18、58，这与蔡虹[17]报道高危型别HPV16、58、18大致一样。而李童等[19]此前报道的重庆地区高发组型别为其HPV52型和HPV16型为高发型别。

4 总结与展望

由于人类对宫颈癌演变的深一步钻研，高危型的HPV及其分型越来越受到人们的普遍关注。但是仍有很多需要解决的问题：（1）HPV16、HPV18独自的作用和风险在其研究领域是空白的；（2）对于除HPV16、18型以外的分型也有人和年龄的差异,剩余几种分型的发病机制等情况未做相关研究；（3）对于宫颈癌如何筛查及其预防等相关情况。除外HPV16、18型的其他分型的临床价值以及波动情况需继续研究；（4）非HPV16、18型（HPV拓展分型）的其他高危型别的研究对围绝经期女性宫颈癌前病变的临床指导尚不明确。随着对宫颈癌及HPV的分型的不断深入研究，未来宫颈癌筛查方式、HPV拓展分型，不同地域、年龄人群的HPV感染率等相关指标也会随时间变化而变化，因此需要更全面更大量本的研究，为不同人群的HPV感染制定不同的方案，使治疗个体化，促使病人得到最好的治疗结局。