树突状细胞与脑梗死的研究进展

曾园园，蒋超

（郑州大学第五附属医院，河南 郑州）

0 引言

卒中是我国第一致死原因，也是成年人后天致残的主要原因，给社会和家庭造成沉重的经济负担，其主要包括缺血性卒中和出血性卒中2种类型。树突状细胞（DC）作为固有免疫和适应性免疫的启动者，具有激活和诱导耐受T淋巴细胞调节免疫反应的功能。卒中后损伤局部的DC激活且外周血中的DC迁移到损伤局部脑组织，共同参与免疫反应，影响卒中患者的预后。但目前有关DC与脑梗死关系的研究甚少，本文就DC与脑梗死关系的研究进展做一综述。

1 树突状细胞的来源及分布

DC对抗原具有很高的呈递效率，是人体对抗原产生免疫应答的重要细胞之一，在淋巴和非淋巴器官中由多种亚群组成，在进入外周血后仅有几天到几周的寿命，必须通过造血持续补充。DC主要起源于多能造血干细胞，传统认为来源于髓系的DC又称常规树突状细胞（cDC），主要包括cCD1和cCD2两种亚型，而来源于淋巴途径的DC又称为类浆样树突状细胞（pDC）[1]。但目前这种造血顶端的淋系和髓系之间的经典二分法已经被重新修正。在现代模型中认为常见的髓系祖细胞是巨红系和髓系前体的混合物，而淋巴来源的多能祖细胞位于所有髓系和淋巴系的顶端。因此，不再需要考虑DC的明显双重淋系和髓系起源，因为DC是核心淋巴-髓样通路的产物，在这一通路中，这两种特性的DC均由新生的后代表达。不同亚型DC的分布范围也是不同的。cCD1分布于血液、脾脏、扁桃体以及肝、肺、皮肤和肠道等；cCD2分布于血液、淋巴结、扁桃体、脾、皮肤、肝、肾、肺和肠道等；而pDC主要位于胸腺和淋巴结。不同亚型DC在体内的分布可为其不同功能及特性的研究提供重要依据[2]。

2 树突状细胞的生物学特征及功能

人的组织和血液中cDC1数量约为cDC2数量的十分之一。与髓系cDC2相同，cDC1表达CD13和CD33，但低表达CD11c及较少表达CD11b和CD172。选择cDC1时，不能根据CD11c高表达的髓样cDC来排除它们。此外，不能根据CD141选择cDC1，因为单核细胞和CD1c+cDC2在组织和体外获得中等水平表达CD141。cDC1高表达吲哚胺2,3-双加氧酶，不表达单核细胞和cDC2的标志物CD14、CD11b、CD172对选择cDC1是非常重要的。XCR1趋化因子受体的表达是cDC1的另一个特征，其与活化T细胞及自然杀伤细胞密切相关。髓系cDC1可通过MHC Ⅰ 递呈抗原，激活CD8+T细胞，并通过IL-12促进T辅助细胞1型（Th1）的激活。cDC1也是机体当病毒感染时Ⅲ型干扰素的主要产生者。研究表明，XCR1在调节外周Th1和激活T细胞的过程中起重要作用[3]。

cDC2是人类血液、组织和淋巴器官中髓系cDC的主要亚群，表达CD1c、CD2、FcεR1、SIRPA和髓系抗原CD11b、CD11c、CD13和CD33。单细胞基因表达研究的应用，将人类血液中cDC2分为两个亚群，一个是高表达CD5，CD1c，HLA-DQ和IRF4的DC样亚群，另一个为表达CD14，CD32，CD36，CD163和部分高表达MAFB的单核细胞样亚群。在一些情况下很难将cDC2与单核细胞来源的DC分离，这就需要更多的研究去识别不同亚型DC上更多的表面标记。cDC2在真菌识别中起重要作用。cDC2合成IL-12的能力强于cDC1，且其还分泌IL-23、IL-1、TNF-α、IL-8和IL-10，但分泌Ⅲ型干扰素的能力很低。此外，cDC2在体外具有激活Th1，Th2，Th17和CD8+T细胞的能力，表明其可促进体内广泛的免疫反应。

pDC有一个偏心的核和丰富的内质网及高尔基体。pDC不表达髓系抗原CD11c、CD33、CD11b及CD13，但其保留了CD123和CD45RA的表达，当DC前体分化为髓样cDC时，CD123和CD45RA的表达下调。pDC表达CD4的水平高于髓系cDC，此外，pDC的表面还有一系列与其产生及调节Ⅰ型干扰素的相关受体，主要包括其标记受体CD303、CD304、CD85k、CD85g及 表 征 抗 原FcεR1、BTLA、DR6和CD300A。pDC在机体病毒感染时可快速产生大量的Ⅰ型和Ⅲ干扰素。此外，pDC还可介导耐受T细胞产生从而进行免疫调节。pDC通过CD303或CD367将抗原提呈给T细胞，提示pDC具有启动CD4T细胞的能力。体外实验表明pDC对CD8T细胞具有交叉提呈抗原的能力。然而，一些用于研究pDC功能的制剂可能被髓系cDC前体污染，这些前体细胞具有更强向T细胞提呈抗原的能力，因此，需要进一步评估pDC的抗原提呈能力[4]。

3 树突状细胞与脑梗死的关系

在非应激条件下，大脑中缺乏DC或介导抗原摄取和呈递功能的对应细胞。大脑的这一特性是中枢神经系统保持其独特免疫特性的主要原因之一。作为先天免疫和获得性免疫之间的已知纽带，DC是许多免疫反应的关键细胞成分。然而，DC在脑梗死后调节中枢神经系统免疫反应的机制还没有完全阐明。临床研究表明循环系统中DC的数量与临床分期和缺血梗死面积呈负相关。在永久性大脑中动脉闭塞的大鼠模型中也显示出脑实质DC与梗死体积之间的强相关性。Kostulas等[5]最先利用永久性大脑中动脉闭塞的大鼠模型证明DC在缺血梗死后脑实质中的存在，并标明DC在缺血损伤后1 h就可在脑组织中检测到。有研究证明DC占脑组织中浸润的免疫细胞的很大一部分。此外，有研究表明脑缺血后颅内DC增多与卒中患者的不良预后相关。Felger等[7]使用CD11c-GFP转基因小鼠进行研究进一步为DC与脑梗死患者的不良预后相关提供了证据。虽然DC与中风患者不良预后相关的具体机制仍然未知，但目前考虑有两种可能性。第一，梗死区的DC可刺激和激活T细胞，诱导持久的免疫反应，使中风预后恶化；第二，循环中DC的一过性减少可能与中风引起的免疫抑制相关。目前，还需更多的研究阐明DC与脑梗死之间的关系，为寻找治疗脑梗死的新的方法提供方向。

4 树突状细胞与脑梗死的治疗

研究表明，一些能够减轻卒中后脑损伤的治疗方法可减少缺血性脑组织中的DC的数量或DC的MHC Ⅱ表达。一种名为菲瑟汀的类黄酮的抗炎治疗减少了脑缺血后的脑组织中CD11c+细胞的数量。在脑缺血诱导后使用针对髓鞘特异性T细胞受体配体的重组T细胞受体配体治疗可以减少DC的数量并起到保护脑组织的作用，提示髓鞘抗原呈递和T细胞自身反应可能有助于中风后的脑损伤。既往研究表明，小鼠短暂性大脑中动脉闭塞后DC的迁移是由粒细胞集落刺激因子（G-CSF）介导的，抑制G-CSF后，小鼠梗死体积及梗死后炎症均减轻。有研究表明，通过基因工程将高表达吲哚胺2,3-双加氧酶的DC回输给IgA肾病的小鼠，发现IgA肾病小鼠的肾组织中CD3+CD4+T细胞及CD3+CD8+T细胞的比例明显降低，而调节性T细胞（Treg细胞）比例明显升高。吲哚胺2,3-双加氧酶的DC可通过消耗必需色氨酸、产生毒性代谢产物，促进Treg细胞分化，从而抑制效应性T细胞，表现出免疫抑制效应。脑梗死后Treg细胞发挥免疫抑制和神经保护作用。这可以为脑梗死的治疗提供新的方向。

5 小结与展望

DC可连接固有免疫和适应性免疫，在脑梗死后的炎症反应过程中发挥重要作用，与脑梗死患者的预后密切相关。但目前关于DC对脑损伤的机制是不清楚的，因此，还需更多的研究去了解DC参与脑梗死后脑损伤的具体病理生理机制，以期未来可以为脑梗死的临床治疗提供新的思路和治疗靶点。