烧伤后瘢痕的非手术治疗研究进展

狄海波，侯世科

全世界每年约有1 100万人遭受与火相关的损伤，其中71%的患者会出现明显的烧伤瘢痕，其最常见的类型是增生性瘢痕[1]。而大面积烧伤的患者容易出现广泛的瘢痕挛缩、活动受限、瘙痒和疼痛等功能障碍，还可能因外观而影响患者的心理健康，因此烧伤瘢痕容易导致患者出现生理和心理疾病。

手术切除和松解挛缩是烧伤瘢痕重要的矫正治疗方法，但手术治疗后复发的风险很高。而非手术治疗可在手术前（后）进行干预，从而抑制或减缓瘢痕的进展，目前非手术治疗也已成为烧伤瘢痕治疗的重要治疗方法之一。非手术干预措施主要包括压力治疗、硅胶制剂治疗、干细胞治疗、药物治疗、脂肪移植、基因治疗等。

1 临床常规治疗方法

1.1 压力治疗

压力治疗一直是预防和治疗烧伤瘢痕的标准治疗方法，但其有效治疗所需要的最佳压力仍存在一定的争议。研究显示，要达到治疗效果需维持15 mmHg的压力，而＜15 mmHg可能无法达到治疗效果，但＞40 mmHg则可能会造成严重的不适，并具有潜在的危害，因此目前临床中最常用的压力参考范围是15～25 mmHg。一些研究表明，压力治疗可以抑制增生性瘢痕的形成，改善增生性瘢痕的外观，减轻瘙痒和疼痛[2]。但也有研究表明压力治疗不仅没有改变烧伤创面的最终结果，而且还增加了过热、瘙痒、起疱、创面破裂和异常骨生长的发生率。

有研究比较压力治疗（15～25 mmHg）和无压力治疗的疗效，结果表明，压力治疗（15～25 mmHg）可改善温哥华瘢痕量表（Vancouver scar scale，VSS）评分、色素沉着、红肿、增加瘢痕亮度等临床效果，压力治疗在烧伤后9个月有明显疗效，而在12个月时两种方法治疗效果无明显差异[3,4]。

1.2 硅胶制剂治疗

硅胶自20世纪80年代以来就被用于治疗瘢痕疙瘩和增生性瘢痕，且硅胶还有减轻疼痛的作用，目前已成为治疗轻微瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的一线治疗方法。硅胶的确切作用机制虽尚不完全清楚，但有研究显示硅胶可增强水合作用并创造闭塞环境，影响成纤维细胞调节胶原合成[5]。

目前硅胶已有多种治疗形式，包括面霜、喷雾剂、凝胶垫子和液体等，其中硅胶薄膜的不良反应最小。因此建议在伤口初次治疗后的两周开始佩戴硅胶薄膜，每次持续12～24 h，持续2～3个月，结果显示在使用硅凝胶薄膜后，瘢痕疙瘩的改善幅度高达90%，并降低了手术后瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的发生率[6]。荟萃分析显示，硅胶薄膜对治疗和预防瘢痕疙瘩和增生性瘢痕具有疗效，但相关文献提供的数据较少，因此仍需进一步研究[7]。

2 药物治疗

2.1 糖皮质激素

糖皮质激素一直被认为是治疗小增生性瘢痕的一线治疗方法，糖皮质激素不仅可降低烧伤瘢痕的厚度和体积，还可减轻疼痛和瘙痒、使瘢痕更柔韧。研究显示，糖皮质激素的治疗作用可通过血管收缩而减少氧气和营养物质的输送，减弱成纤维细胞和角质形成细胞的增殖，并能激活伤口内的胶原酶、抑制转化生子因子（TGF）-β的表达，从而减少胶原合成，抑制成纤维细胞和角质形成细胞的增殖，促进胶原蛋白降解，最终发挥治疗作用。然而，糖皮质激素治疗的最佳剂量尚未确定，使用糖皮质激素存在一定的不良反应，包括色素沉着、毛细血管扩张和皮肤萎缩。

曲安奈德是一种长效糖皮质激素，常用来治疗烧伤瘢痕。有研究探讨曲安奈德联合氟尿嘧啶（fluorouracil，FU）的治疗疗效，结果显示，与对照组（曲安奈德单独治疗）相比，联合治疗组治疗后的瘢痕高度[（1.144±0.4717）比对照组（1.894±1.0751）]、缓解率（77.2%比49.0%）及复发率（17.5%比39.2%）均显著改善，且可明显减轻疼痛，表明联合治疗更安全有效，且复发率低[8]。Shin等[9]进一步探讨了点阵激光联合糖皮质激素治疗增生性瘢痕与瘢痕疙瘩的疗效，结果显示联合治疗并没有降低复发率，但联合治疗组的疗效更好、缓解期更长，且治疗次数少，患者满意度也更高。

Song等[10]比较了瘢痕形成早期（烧伤6个月内）与静止期（烧伤6个月后）局部使用曲安奈德的疗效，结果显示，局部注射曲安奈德可显著改善87.2%的患者增生性瘢痕与瘢痕疙瘩的颜色、厚度、柔软度及血管分布，92.5%和89.7%的患者的瘢痕疼痛和瘙痒症状也明显减轻，甚至完全消失，且在静止期可以更显著地抑制成纤维细胞的增殖，诱导成纤维细胞凋亡，静止期治疗组的整体疗效也显著优于早期治疗组。该研究结果可能与瘢痕形成早期巨噬细胞浸润较明显有关，因为早期巨噬细胞浸润可释放大量细胞因子[如白细胞介素（IL）-1、IL-24、TGF-β1和巨噬细胞炎性蛋白]，但随着瘢痕生长时间的延长，巨噬细胞及其释放的细胞因子均逐渐减少。

2.2 A型肉毒毒素

A型肉毒毒素是一种由细菌产生的神经毒素，可抑制神经元释放乙酰胆碱，抑制肌肉收缩，持续时间为2～6个月。研究显示将A型肉毒毒素直接注射到瘢痕中可减轻瘢痕挛缩，而将肉毒毒素注射到烧伤旁的肌肉内，可导致周围肌肉的松弛、麻痹，从而降低伤口的张力，组织可促进伤口愈合，并减少成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化以及α平滑肌肌动蛋白的产生，从而抑制伤口收缩，减少瘢痕的形成。因此，A型肉毒毒素是一种有前景的治疗方法，且无糖皮质激素治疗的不良反应。Chen等[11]通过动物模型评估A型肉毒毒素联合曲安奈德治疗烧伤后增生性瘢痕的疗效，结果显示，与单独使用A型肉毒毒素或曲安奈德治疗相比，联合治疗组可更显著抑制瘢痕形成及成纤维细胞的分化，表明联合治疗烧伤后瘢痕的效果更佳。

但已报道的A型肉毒毒素治疗瘢痕研究均是用于瘢痕形成后的改善治疗，而A型肉毒毒素能否预防瘢痕的形成还有待进一步的研究。

2.3 靶向TGF-β治疗药物

研究显示，TGF -β1和TGF -β2是肌成纤维细胞分化的有效诱导剂，可促进瘢痕疙瘩胶原合成，并显著增加瘢痕疙瘩组织中mRNA的表达，而TGF-β3可预防瘢痕的形成。因此针对TGF-β的药物干预可能具有治疗作用，其中TGF-β抑制剂（如核心蛋白聚糖）、蛋白水解抑制剂（如甘露糖-6-磷酸和中和抗体）可降低TGF-β活性，增加TGF-β3的表达[12]。

吡非尼酮是一种很有前途的抗纤维化药物，可通过抑制促纤维化生长因子TGF-β1的表达而减轻促纤维化基因的表达，并减弱肌成纤维细胞的促瘢痕作用，最终预防烧伤动物模型中增生性瘢痕的形成[13]。富血小板血浆中含有多种可促进伤口愈合的生长因子，因此可减少深Ⅱ度烧伤创面中TGF-β阳性表达的细胞数，并促进烧伤创面愈合，但对深Ⅲ度烧伤创面并无显著的愈合作用[14]。最近的一项研究通过皮内注射TGF-β3，结果显示随着TGF-β3的上调，TGF-β1和β2的表达显著降低[12]。他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，用于治疗乳腺癌，但在瘢痕组织中，可以下调TGF-β1从而抑制成纤维细胞的增殖与胶原蛋白的产生，改善瘢痕形成[15]。其他几种药物，如钙通道阻滞剂、维A酸和IL-10调节剂等也被认为在治疗增生性瘢痕和瘢痕疙瘩方面具有潜力，然而部分研究结果并不一致，限制了其临床应用。

硬皮病是一种以皮肤纤维化为特征的自身免疫性疾病，而其病理机制类似于增生性瘢痕，如TGF-β1和TGF-β2的表达增加也会导致硬皮病中细胞外基质过度沉积和瘢痕形成，因此针对硬皮病的治疗在烧伤瘢痕中可能是有用的。硬皮病的治疗方法主要是抑制TGF-β活性，而CAT-192是一种TGF-β1中和抗体，但还没有证据表明它对硬皮病患者有疗效。另一种TGF-β1抑制剂GC-1008（fesolimumab）可用于改善系统性硬皮病患者的症状，并降低TGF-β1靶基因的表达[16]，而局部应用TGF-β1的P144肽抑制剂可以阻止小鼠皮肤纤维化，并改善瘢痕形成[17]。

3 干细胞治疗

以干细胞为基础的创伤治疗法是治疗纤维化、瘢痕形成及伤口收缩的一种新方法。创伤后，干细胞参与伤口愈合的各个阶段，内源性干细胞可在炎症早期阶段即迁移至损伤部位，并在该部位发挥免疫调节的作用，加速伤口闭合、血管及上皮生成等。

间充质干细胞在烧伤瘢痕的治疗中，可显著促进伤口收缩。间充质干细胞是可自我更新的多能干细胞，其中骨髓间充质干细胞可过表达TGF-β3，而抑制成肌纤维细胞增殖与Ⅰ型胶原沉积，促进Ⅲ型胶原蛋白的表达，改善伤口愈合并降低烧伤后瘢痕组织的形成[18]。最近的研究进一步表明在伤口愈合过程中存在两种不同表型的间充质干细胞：促炎性M1型和抗炎性M2型，这种极化是由不同的Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）介导的，可根据机体的当前需求促进间充质干细胞表型的转换，其中TLR3和TLR4分别刺激在抗炎和促炎表型之间转换，从而控制细胞迁移、细胞因子分泌和细胞外基质沉积[19]。

动物研究显示，脂肪干细胞在皮肤再生方面，可促进伤口愈合、软组织再生并减少瘢痕。脂肪干细胞治疗可抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化，同时通过上调基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）来减少胶原沉积，从而减轻增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的形成，并重塑创面的胶原蛋白。在最近的一项研究中，烧伤渗出物被证明能显著促进脂肪干细胞分泌血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和促炎性细胞因子IL-6。在小鼠模型中，脂肪干细胞还可通过分泌VEGF和减少TGF-β1的分泌VEGF来促进血管形成和伤口愈合，表明脂肪干细胞可通过刺激细胞因子促进烧伤后创面的肉芽和血管生成[20]。系统评价显示，脂肪干细胞治疗可显著改善烧伤后瘢痕大小、增强血管生成、减少炎症、减轻疼痛，并恢复功能[21]。而粘附性水凝胶联合脂肪干细胞治疗是一种新的干细胞治疗方法，该治疗使用的水凝胶可预防瘢痕收缩、改善细胞的存活和增殖，而干细胞可同时显著减少纤维化、促进伤口愈合[22,23]。

但干细胞在临床实践中仍具有一定的障碍，因此有研究利用脐带间充质干细胞的条件培养基治疗烧伤伤口。结果显示，真皮成纤维细胞表现出与胎儿成纤维细胞相似的特征，可促进成纤维细胞的增殖与迁移，成人真皮成纤维细胞转变为肌成纤维细胞的能力降低，且肌成纤维细胞TGF-β1/3比值降低、基质金属蛋白酶/基质金属蛋白酶组织抑制因子比值升高。与对照组相比，培养基处理组创面愈合更快、瘢痕更少，表明培养基可能是促进皮肤修复和实现无瘢痕愈合的潜在治疗手段[24]。此外，人羊水来源间充质干细胞的条件培养基也有可能抑制TGF-β1的促纤维化作用，甚至在体外可将肌成纤维细胞的表型逆转为成纤维细胞样状态。总而言之，干细胞研究的创新为治疗烧伤后瘢痕提供了更多的治疗选择。

4 脂肪移植

脂肪移植是近期瘢痕治疗的研究热点。研究显示，脂肪移植治疗后3个月，烧伤后瘢痕患者即出现显著改善。治疗后6个月治疗改善程度最明显，主要表现为烧伤瘢痕患者的主观评分显著改善，在质地、柔软度、厚度、颜色和创面愈合方面也均有改善[25]。

脂肪移植可以每8～12周将脂肪注射到瘢痕中，但最多重复治疗4次，而单次脂肪移植患者治疗后的弹性和最大伸长率即可分别提高22.5%、15.6%，瘢痕评估量表总分在观察者量表上从3.6分降低到2.9分，在患者量表上从5.1分提高到3.8分，但瘢痕和正常皮肤之间的色差没有改变[26]。Gal等[27]评估了自体脂肪移植对儿童烧伤后成熟瘢痕的影响，结果显示，与对照组相比，自体脂肪移植治疗组患者烧伤后瘢痕的VSS评分、色素沉着、血管及高度等均没有显著改善，因此脂肪移植对儿童的治疗效果可能不佳。

虽然脂肪移植在成人中具有一定的疗效，但将脂肪颗粒注入致密的瘢痕中较困难，且注射后的脂肪细胞容易被吸收。因此有研究将人自体脂肪转化为乳糜脂肪，乳糜脂肪比脂肪颗粒更容易注射，且提高了注射效率。结果显示，与对照组及糖皮质激素治疗组相比，乳糜脂肪在降低烧伤后瘢痕大小、成纤维细胞活性及促进核心蛋白聚糖（可抑制成纤维细胞的迁移与增殖）表达方面均显著优于对照组与糖皮质激素治疗组，表明乳糜脂肪移植治疗烧伤后瘢痕更有效[28]。

脂肪移植也被报道可以促进伤口闭合和改善神经病理性疼痛。 Huang等[29]评估了自体脂肪移植治疗烧伤后瘢痕疼痛的有效性，结果显示烧伤后瘢痕形成可引起机械性异位性疼痛，并增加脊髓背角小胶质细胞磷酸化的p38和OX42表达，而自体脂肪移植4周后可明显减轻疼痛，且可显著降低脊髓背角小胶质细胞磷酸化p38和OX42的表达。进一步研究显示，脂肪移植还可显著降低皮肤和脊髓背角环氧合酶2（cyclooxygenase2，COX2）、神经元型一氧化氮合酶（neuronal nitric oxide synthase，nNOS）、诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）以及IL-1β、肿瘤坏死因子（TNF）-α等炎性因子的表达，且烧伤组脂肪移植后脊髓细胞凋亡明显减少，表明脂肪移植可通过减轻神经炎性反应，减少脊髓神经元凋亡，有效治疗烧伤后神经病理性疼痛[30]。

5 激光治疗

激光治疗是一种新的瘢痕治疗形式，与保守治疗不同，激光疗法有可能在1个疗程内改善烧伤瘢痕。目前，有许多不同的医用激光可供选择，但用于治疗增生性瘢痕的主要有两种：脉冲染料激光可以用来减少瘢痕发红和瘙痒，CO2点阵激光可以改善瘢痕的整体质地和厚度。

有研究纳入125例患儿（50%的患者年龄＜5岁）总共进行了289次联合激光治疗（脉冲染料激光联合CO2点阵激光治疗），结果显示温哥华瘢痕量表评分由治疗前的7.37分降至治疗后的5.76分，表明激光治疗可显著改善儿童人群中的烧伤增生性瘢痕[31]。在动物模型中，有研究比较了脉冲染料激光、CO2点阵激光及脉冲染料激光联合CO2点阵激光治疗烧伤后瘢痕的效果，与不接受激光治疗的对照组相比，3种激光治疗方法均显著减少瘢痕的形成，而激光治疗的3组之间并无显著性差异，但CO2点阵激光在减少红斑、改善瘢痕纹理方面更有效[32]。

激光疗法还可以与其他药物治疗相结合，从而改善药物输送和局部渗透，如CO2点阵激光通过在表皮中建立微通道可增加药物在皮肤中的渗透性。研究显示激光治疗在使用糖皮质激素之前可建立表皮微通道，并显著提高糖皮质激素在瘢痕治疗中的功效，从而最大程度地减少了局部萎缩[33]。也有研究通过点阵激光联合脂肪移植治疗烧伤后瘢痕患者，结果显示，该治疗方法可显著减轻皮肤瘢痕的不规则和色素沉着，且所有患者治疗后瘢痕柔软度均增加，但改善的程度因患者而异，并与瘢痕的严重程度和组织类型有关，但所有患者及其家属对结果均表示满意[34]。虽然激光治疗是改善烧伤后瘢痕质量的一种有前途的干预措施，但还需要更多的基础研究和临床试验来证实其有效性。

6 基因治疗

虽然对瘢痕形成的基因遗传研究还处于初始阶段，但DNA变异基因的检测已被用来评估瘢痕严重程度。在一项纳入538例烧伤后瘢痕患者的研究中，CSMD1基因的变异（Re11136645基因型）与烧伤后瘢痕高度的降低显著相关，表明CSMD1基因的变异与轻度烧伤后增生性瘢痕相关。研究显示，CSMD1产生的蛋白质是一种肿瘤抑制因子，在头颈部肿瘤细胞中表达升高，而该基因变异如何影响增生性瘢痕，目前还不十分清楚，但Re11136645变异体减轻烧伤后增生性瘢痕的形成可能与补体激活、神经元再生或通过TGF-β/smad1通路（已知的调节烧伤后增生性瘢痕的关键途径）的信号传递有关[1]。因此，仍需要对烧伤患者进行基因研究，以确定促成瘢痕形成的关键基因，为进一步研究烧伤后瘢痕的基因治疗提供理论依据。

7 小结

烧伤仍然是全世界最常见的伤害之一，皮肤被热、辐射、电或化学物质损坏后，就会发生烧伤。但在过去的几十年里，由于各种治疗方法与护理的应用，全球范围内烧伤发病率、烧伤严重程度、住院时间和死亡率呈下降趋势，烧伤患者的存活率有了显著的提高[35]。

烧伤后的伤口愈合是一个不完美的过程，当皮肤重新恢复其完整性时，会导致瘢痕的形成。瘢痕组织在颜色、色素、血管、厚度和硬度等方面与周围的健康皮肤有很大的不同，这可能会导致心理并发症，如耻辱和自尊心差。瘢痕还会引起一系列其他症状，包括疼痛、瘙痒、红斑和干燥，如果位于关节附近，瘢痕挛缩还可能会导致关节僵硬。因此，瘢痕可引起患者的皮肤外观、症状、心理和功能问题，从而严重影响他们的生活质量。

而对于烧伤的幸存者，烧伤创面治疗的目标正在转向烧伤瘢痕的处理。烧伤瘢痕形成后治疗的首要任务就是对瘢痕的治疗，并常采用非手术治疗方法以预防或降低瘢痕严重程度。目前瘢痕的治疗方案也多种多样，包括压力治疗、硅胶制品、糖皮质激素治疗、脂肪移植、激光治疗等。但目前尚没有理想或通用的瘢痕治疗方法，也还没有标准化的治疗方法，且上述单一治疗方法的治疗疗效有限，而不同治疗方法的联合治疗可进一步提高烧伤后瘢痕的治疗疗效并改善预后。因此，瘢痕的治疗仍然是患者面临的一个难题，而烧伤后瘢痕的治疗研究仍需加强对瘢痕形成机制的研究，从而为治疗寻找新的且更佳有效的治疗靶点。