复发性流产的病因研究及治疗进展

蓝海云

（苍梧县人民医院，广西 苍梧 543004）

0 引言

复发性流产在近几年发病率居高不下，严重影响了育龄期女性的身心健康，需引起重视。该病指的是和同一伴侣至少连续3次及以上自然流产。随着对其研究较多，已知的病因主要有解剖、内分泌、染色体、自然免疫异常、生殖道感染等，但也有近50%患者属于不明原因复发性流产。在近几年一些文献报道中发现，患者体内某些蛋白与细胞因子及凝血功能改变等也可能导致复发性流产发生。虽然该病无特效疗法，但近期一些实验中发现肿瘤坏死因子-α拮抗剂、脂肪乳及粒细胞集落刺激因子等新疗法有一定的价值[1]，但还需大量临床试验去证实。本次就复发性流产的病因进行了分析，并对当前的治疗情况展开了综述。

1 复发性流产的病因分析

过去对复发性流产的病因研究中关于染色体、基因异常，以及子宫解剖结构异常等方面的报道比较常见，本文就不再赘述，现就几个比较新颖的病因进行分析，具体如下。

1.1 凝血功能异常。研究发现，遗传性血栓形成多是凝血因子V与凝血酶原基因突变导致，而病理性妊娠如反复性流产、先兆子痫等情况下，患者体内有明显抗凝血酶与蛋白C等缺乏症状。血栓前状态，除了会出现妊娠期明显凝血反应，使得子宫胎盘血管形成血栓，进而造成流产的发生，同时在一定程度上还可能导致患者晚年发生缺血性心脏病的概率升高。

1.2 免疫学因素。免疫学机制对受精卵的成功着床有着重要作用，而母体对胚胎的适应性免疫反应也是胎儿与胎盘建立的重要环节，就目前研究来看，关于复发性流产中免疫学因素可分为自然免疫因素与同种免疫因素：①自然免疫因素：这种免疫因素导致的流产，可在患者体内检出各类抗体，比如抗核抗体、抗磷脂抗体、抗精子抗体、抗卵巢抗体等，但与复发性流产最为密切的当属抗磷脂抗体。有研究证实了抗磷脂抗体综合征是导致复发性流产的高危因素，占比可达到15%左右。通过检测狼疮抗凝因子的功能后发现，抗磷脂抗体综合征患者体内凝血功能有明显改变，且在任何时期都可能导致胚胎的停育，最终导致妊娠的失败，以早期流产常见，但也可出现晚期流产；②同种免疫因素：这种免疫因素主要是母-胎界面免疫耐受机制异常，导致母体免疫反应攻击胚胎，从而使得胚胎被排斥而出现流产。按照这样的机制，一些学者提出母体对胚胎产生的不适当细胞免疫反应或体液反应造成了流产。随着对细胞因子与免疫细胞的重视程度提高，这方面的研究也成为了热点。比如有研究报道指出，细胞因子除了影响母胎免疫反应，还会对血管生成因子有调节作用，甚至对血管的发育也会产生影响[2]。但在过去有这样的观点，认为Th1/Th2失衡是不明原因复发性流产的重要原因，已有越来越多的证据表明，Th1/Th2细胞亚群激活状态与妊娠结局有着密切的关联。关于同种免疫因素的研究在近几年也出现新的转机，尤其是Th17与Treg细胞的发现，导致Th1/Th2理论受到了挑战，但也是对这种理论的进一步补充。其中Th17细胞会产生前炎症细胞因子，参与炎性反应，故而被认为是导致自身免疫性疾病与急性排斥反应的一个重要机制。复发性流产患者外周血与蜕膜中可检出较高的Th17水平，与早孕正常孕妇比较，明显升高。而Treg细胞则是一种细胞群，具有免疫调节作用，免疫抑制作用极强，该细胞的缺失容易导致母体对胎儿免疫排斥，从而诱发流产事件。在动物实验中发现，Treg细胞可重建母鼠的免疫耐受，进而避免或减少流产。当然，基于这几种细胞都可能导致流产，为此一些学者也认为这四种细胞彼此之间的相互作用，维持与调节免疫平衡，一旦出现平衡被打破，则容易出现流产。

1.3 内分泌失调。内分泌功能紊乱会导致流产，已经得到广泛证实，比如高泌乳素血症会造成复发性流产，但是若能有效抑制垂体前叶泌乳素分泌，便可以有效减少流产发生。黄体期子宫内膜泌乳素表达降低，也在一定程度上会导致复发性流产[3]。不完全调查显示多囊卵巢综合征可导致10%左右的育龄期女性早期复发性流产风险升高，为此针对这类疾病应准确诊断，积极治疗，才能减少复发性流产发生。此外，随着对内分泌功能的研究深入，发现甲状腺功能失调及甲状腺自身免疫病等都可能导致复发性流产，但这方面的研究报道还比较缺乏，就已有的研究指出：孕前实施促甲状腺激素水平筛查，尽早发现功能失调现象，需积极治疗，尽早将其控制在正常范围，才能避免流产发生。

1.4 瘦素与核激素受体。新近报道中关于瘦素与核激素受体的研究较多，在这类研究中指出瘦素、核激素受体可能是复发性流产的危险因素，但在国内报道较少。国外有学者在绒毛与绒毛外滋养细胞中发现了瘦素受体转录因子，且低水平的瘦素可能也会导致流产[4]。经负反馈通路和过氧化物酶体增殖物激活受体可维持瘦素的平衡，其中过氧化物酶体增殖物激活受体作为核激素受体成员，可调节多种免疫细胞的分化，比如单核细胞、T细胞、巨噬细胞等。瘦素介导的炎性因子如白细胞介素与肿瘤坏死因子等，可经过氧化物酶体增殖物激活受体活化而被抑制，因过氧化物酶体增殖物激活受体可促进胚胎滋养细胞侵袭，为此推测在正常妊娠中过氧化物酶体增殖物激活受体可能有重要的作用。按照这样的机制，一些学者提出可采取瘦素或过氧化物酶体增殖物激活受体治疗复发性流产，但临床研究任重而道远。

2 复发性流产的治疗分析

目前临床治疗复发性流产并无特效药物或疗法，其治疗主要针对病因开展治疗，随着对促炎与抗炎细胞平衡概念的认识加深，目前也为临床治疗该病拓展了新领域，现就其中几种新颖的治疗策略介绍如下：

2.1 肿瘤坏死因子-α拮抗剂。这类药物常用的有依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗等，且广泛应用在克罗恩病与类风湿关节炎等自身免疫疾病中。国外有学者将其尝试应用于复发性流产中，比如对75例TH1/TH2升高的复发性流产患者分为三组，包括单纯低分子肝素、低分子肝素+肿瘤坏死因子-α拮抗剂、低分子肝素+丙种球蛋白三种方案，发现联合用药患者胎儿出生安全性高于单纯低分子肝素治疗。肿瘤坏死因子-α拮抗剂在复发性流产治疗中有一定的优势，证实了可提高效果，但其安全性不容忽视，容易诱发淋巴瘤、肉芽肿疾病、脱髓鞘疾病等。虽然也出现其他的诸如沙美特罗、沙丁胺醇等方案，但其机制在于降低Th1活性，增强Th2活性来发挥作用，其安全性还有待进一步探究。

2.2 脂肪乳。早期研究中发现脂肪乳和新生儿菌血症有关，可能在于脂肪乳对免疫系统有抑制作用，从动物实验中也发现脂肪乳可降低肿瘤坏死因子-α水平，通过降低内毒素水平来实现减少流产的作用。但该结论主要是来源于动物实验，在临床研究中发现脂肪乳并不会明显减少炎性因子的释放，却可增加白细胞介素-6生成，使得植物血凝素刺激的淋巴细胞增殖。不过，脂肪乳对前炎症因子的释放与T细胞的活化影响机制至今无统一定论。此外，随着研究深入，发现脂肪乳可减轻NK细胞毒性，和丙种球蛋白的效果相当[5]。不过，该药物也会削弱高密度脂蛋白对血管内皮细胞的保护，从而诱发一些不良事件。加上，脂肪乳可促进肿瘤坏死因子-α的释放，导致亚临床感染出现。

2.3 重组人粒细胞集落刺激因子。该药物可刺激肝细胞的生长，得到了临床的证实。而近期有报道将其用于复发性流产治疗中，对不明原因的68名复发性流产患者进行研究，随机抽取35例接受该药物治疗，最终顺利分娩29例，对照组中33例胎儿安全出生的仅有16例，说明该药物治疗后可改善复发性流产的妊娠结局。该药物具体的作用机制并不明确，是否对子宫内膜细胞菌数与免疫细胞亚群有影响，也还需进一步研究。

3 结论

对于复发性流产患者而言，若有生育要求，这无疑是巨大的打击，因随着流产次数增加，再次妊娠发生流产的概率明显升高，如何才能改善复发性流产患者的妊娠结局，成为全球妇产科医护人员面临的巨大难题。随着研究不断深入，关于该病的新病因被提出，相应的治疗策略也得到了更新，但是否长期有效，还有待在以后的临床中验证。