小剂量普萘洛尔治疗婴儿肝血管瘤疗效

黄正奎 陈 瑜 王立丹 郭严延 马 琦

(华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院放射科 武汉 430016)

婴儿肝血管瘤(infantile hepatichemangioma,IHH)，是婴儿期常见的肝脏良性肿瘤。大部分IHH具有典型的自发消退的病程，其消退时间可能为数月至数年不等。患儿一般无特殊临床症状，起病隐匿，容易被临床所忽视，但在IHH进行性增大过程中往往合并肿瘤破裂、凝血障碍、高输出型心力衰竭、肝功能衰竭等严重并发症从而危及患儿生命。目前普萘洛尔作为治疗婴幼儿血管瘤的一线药物在临床报道较多，但对IHH的疗效报道较少，特别是对不同类型的IHH疗效差异以及用药剂量方面存在较多争议。为此，本研究总结了应用小剂量1.0mg/kg普萘洛尔治疗IHH的疗效，旨在为临床治疗提供参考。

1 资料和方法

1.1 一般资料

2013年5月～2018年5月我科共收治25例肝血管瘤患儿，年龄6d～8月，中位年龄2月；其中男12例，女13例。所有患儿均经腹部彩色多普勒超声及CT或MRI确诊。患儿拟行口服普萘洛尔治疗前，详细询问病史，包括是否早产、出生时体重、有无家族史、心血管系统疾病、呼吸系统疾病等。入院后评估营养状况、生长发育状况、呼吸状况。完善辅助检查，包括血常规、肝肾功能、血糖、心脏彩超、心电图。通过治疗前检查，排除心律失常、肝肾功能严重损害、重度房室传导阻滞、严重先天性心脏病、气管支气管炎、哮喘等疾患。

1.2 治疗方法

以上检查结果经评估无服药禁忌后，首次服药0.5mg/(kg·d)，晨起顿服。服药1月后复查监测肝功能、心电图，如无不良反应药量增加至1mg/(kg·d)，最大服药剂量10mg。每月于门诊复查肝脏彩超，病情无进展则维持药量，常规服药至患儿一岁半或血管瘤增殖期结束。复查肝脏CT，血管瘤明显消退或瘤体强化减弱可逐渐减量至停药，首次减量至0.5mg/(kg·d)，服药2月，无不良反应及复发征象可停药，嘱患者定期随访。

1.3 用药监测

用药期间严密监测血压、心率、呼吸、血糖等基本生命体征变化。新生儿(<1个月)不少于120次/min，婴儿(1～12个月)不少于100次/min。服药期间注意患儿有无低血糖、腹泻、心率减慢、生长发育缓慢等症状。每月复查肝脏彩超，3～6月复查腹部CT观察瘤体变化。评价标准参考Achauer分级标准：Ⅰ级瘤体缩小0～25%；Ⅱ级瘤体缩小>25%～50%；Ⅲ级瘤体缩小>50%～75%；Ⅳ级瘤体缩小>75%。停药标准：血管瘤完全消退，或随访1年以上CT(MRI)显示瘤体强化不明显。

1.4 统计学处理

2 结果

患儿因黄疸就诊2例，进行性腹胀7例、呼吸道感染2例、右肾发育不良1例、患儿因产前检查或生后体检发现肝脏病变4例。体表多发性血管瘤8例，占所有病例的32% ，位于头面部、躯干、四肢等部位，均为表浅型血管瘤，2处～12处不等，血管瘤部位<5处3例，>5处5例，1例患儿为大面积表浅型血管瘤。

肝局灶性血管瘤13例，最大直径17mm～195mm，平均最大直径(50±46)mm；多灶性血管瘤4例，病灶2～5枚，直径2mm～11mm；弥漫性血管瘤8例，大小不一病灶在肝脏内呈弥漫性分布，数量>5枚。有5～9例不同程度的肝功能异常：直接胆红素DBIL升高9例，平均值为(14±11)μmol/L(参考值0～6.8μmol/L)；总胆红素TBIL升高7例，平均(51±36)μmol/L(2～19μmol/L)；γ-谷氨酰转肽酶γ-RT升高7例，平均(254±182)u/L(参考值0～50 u/L)；谷草转氨酶AST升高6例，平均(66±27)u/L(参考值10～40u/L)；碱性磷酸酶ALP升高5例，平均(329±83)u/L(参考值42～220u/L)。心肌酶增高2例，肌酸激酶CK分别达到296u/L和3257u/L(参考值30～170u/L)。

25例肝血管瘤患儿服药时间7～18月，平均服药时间(13±1.8)月。瘤体缩小>75%(Ⅳ级)17例，>50%～75%(Ⅲ级)6例，>25%～50%(Ⅱ级)2例，0～25%(Ⅰ级)0例。

Ⅲ级、Ⅳ级均视为具有显著疗效，约为92%(23/25),其中局灶性病灶总有效率达100%(13/13)，多灶性病灶有效率为75%(3/4)，弥漫性病灶有效率为87.5%(7/8)。两组间比较局灶性病灶与多灶性病灶差距具有统计学意义(P<0.05)；其余两组间比较差异均无统计学意义。随访时间8～44月，平均随访时间(12±7.8)月，无复发病例，无严重不良反应及并发症。

3 讨论

1996年国际脉管性疾病研究协会(ISSVA)将婴幼儿血管瘤分为普通类型血管瘤及复杂类型血管瘤，后者指累及重要脏器如肝脏、脾脏的血管瘤，其中肝脏血管瘤最为常见，称为婴儿肝血管瘤(infantile hepatic hemangioma,IHH)，为婴儿常见的肝良性肿瘤[1]。根据瘤体在肝内的分布将其分为三型：局灶性、多灶性、弥漫性[2]。由于部分IHH患儿临床症状不典型，容易被家长和临床医生所忽略，经常在体检中偶然发现，或在产前检查中诊断。本组病例仅有28%(7/25)由于进行性腹胀考虑腹部肿瘤就诊，其余均为其他疾病就诊或产检发现肝脏异常。本组病例中伴有皮肤血管瘤的患儿占32%(8/25)，均为多发表浅血管瘤，这提示在体检中发现有多处皮肤血管瘤时应建议超声检查是否合并内脏血管瘤。

Maria Gnarra等[3]认为局灶性肝血管瘤因其在患儿生后有快速消退的生物学特点，故大部分不需要医疗干预，而多灶性和弥漫性血管瘤需要临床干预。对于无症状及并发症的IHH患儿所采取的观察疗法，国外指南建议[2]至少每2周进行1次超声检查，在病情稳定的基础上增加2周的随访间隔直至患儿1岁后，且对于具有不断增殖可能性的IHH随访时间需要3～9年一直监测到瘤体完全消退才可以。一般较小局灶性和多灶性IHH无并发症，但如果瘤体较大或弥漫性IHH通常合并严重并发症[4]，如严重的充血性心力衰竭，暴发性肝衰竭，贫血，血小板减少(Kasabach-Merritt综合征)，消耗性凝血障碍和腹腔出血，以及其他罕见症状如胆道梗阻伴黄疸、消化道梗阻等。国外学者报道[5]1995～2012年间的123例IHH死亡率为16%，其中弥漫性IHH的死亡率(60%)高于多灶性(40%)。而对于单发肿瘤直径大于60mm也被认为是具有致命风险的类型，充血性心力衰竭为其死亡的独立危险因素，腹腔间隔综合征也是死亡的重要因素[6]。所以，虽然IHH有自然消退的可能性，但其在增殖期快速生长过程中可能伴随以上严重并发症从而危及患儿生命。

普萘洛尔(propranolol)是非选择性肾上腺β受体阻滞药，能竞争性拮抗神经递质和儿茶酚胺对β受体的激动作用。2008年Léauté-Labrèz等法国儿科医生首次报道普萘洛尔对治疗血管瘤具有显著作用[7]。2015年一篇前瞻性的多中心随机对照研究表明[8]普萘洛尔对治疗血管瘤安全有效，且已经被美国食品药品监督管理局及欧洲药品管理局批准用于治疗婴幼儿血管瘤 。国内外陆续报道了普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的疗效和安全性评价，但应用于肝血管瘤报道较少[9～10]，缺乏前瞻性的研究。普萘洛尔在治疗剂量方面尚未达成一致意见。2015年欧洲的专家共识推荐儿童血管瘤普萘洛尔用药剂量为每日2～3mg/kg[8]。但有报道称[11]相较于美国人，国内人群对普萘洛尔更加敏感，完全遵照执行欧美标准并不现实。为规范普萘洛尔在婴幼儿血管瘤治疗中的应用，避免过度治疗或治疗不足，减少并发症的发生，国内学者也在研究适合中国患儿的血管瘤普萘洛尔用药规范。有学者[12]对口服不同剂量普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤进行了前瞻性对照研究，结果表明每日1mg/kg和2mg/kg剂量普萘洛尔治疗效果均较好，不良反应少。小剂量没有降低有效率及治愈率，亦未增加复发率。近年来，国内多位从事婴幼儿血管瘤诊治的不同专业专家制定了普萘洛尔用药规范[13]，推荐剂量为每日1.0～1.5mg/kg，每日最大剂量不超过2.0mg/kg。儿科药物HemangeolTM 口服溶液(propranolol hydrochloride，盐酸普萘洛尔)已于2013年9月获得美国FDA批准上市销售，成为首个也是唯一用于增殖期婴幼儿血管瘤的治疗药物。但在国内仍然应用的是普萘洛尔片剂，在其说明书中说明儿童用药剂量为每日0.5～1.0mg/kg，且明确说明其血药浓度高于成人。考虑到不明确的远期不良反应及超剂量、超说明书用药方面等问题，小剂量口服普萘洛尔在获得疗效的同时，提高了用药安全性，减少了并发症的发生，且患者依从性较好。

口服普耐洛尔不良反应发生率较低，且一般轻微。本组病例胃肠道反应6例，患儿有腹泻、便秘、呕吐等症状，症状轻微，未予特殊处理，不良反应1周左右消失。有报道称患儿可能出现睡眠习惯改变(兴奋或嗜睡)、低血压、心动过缓、低血糖等症状[14]。普萘洛尔可抑制交感神经活性，使心脏传导功能受阻，但不会造成严重不良后果[15]，患儿住院服药期间监测24h动态心电图，更好地协助临床在用药期间及时行相关处理。停药时应逐渐减少服药剂量至停药，避免突然停药对患儿产生不良影响，确保用药安全性。

4 总结

IHH为儿童肝常见良性肿瘤，临床治疗方式选择不一，应对个体进行充分的评估选择合适的治疗方案。小剂量口服普萘洛尔治疗IHH疗效确切，副作用小，给患儿带来痛苦较小，也减轻了家长的经济负担，可以作为首要治疗方案选择。国内外对于IHH的治疗缺乏大样本及前瞻性研究分析，且尚无对IHH治疗专家共识，希望本次的研究可以为临床治疗方案的选择提供一定的帮助。