门冬氨酸鸟氨酸药理作用研究及应用进展

王丽伟 ，王玉玲，鲍 玉，黄桂华

（1.山东大学 齐鲁医学院 药学院，山东 济南 250012；2.济南康和医药科技有限公司，山东 济南 250100；3.华熙生物科技股份有限公司，山东 济南 250101）

门冬氨酸鸟氨酸（L-ornithine-L-aspartate，LOLA），化学名为(S)-2,5-二氨基戊酸-(S)-2-氨基丁二酸盐。LOLA最早于20世纪60年代由德国研发，在肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝损伤、肝性脑病等常见的肝脏疾病方面疗效明确。近年发现LOLA除了能降低肝细胞损害，减轻炎症及修复损伤的肝细胞外，还能改善肝部的微循环并促进肌肉蛋白的合成。LOLA除了单独用药外还可与多种药物联用，用于常见的肝脏疾病、急性酒精中毒、肌肉减少症的治疗。本文对LOLA的最新研究应用进展及联合用药情况进行了综述。

1 LOLA药理作用

LOLA是二肽类氨基酸盐，进入人体内可分解成L-门冬氨酸与L-鸟氨酸这两种内源性氨基酸。其中L-鸟氨酸是鸟氨酸氨基甲酰转移酶与氨基甲酰磷酸合成酶的催化剂与底物，主要参与尿素合成的循环：鸟氨酸与氨基甲酰磷酸反应生成瓜氨酸与磷酸，瓜氨酸进一步转化成精氨酸，精氨酸再分解成尿素和鸟氨酸，促进血氨的代谢及鸟氨酸的再生。鸟氨酸还可转化为谷氨酸-γ-半醛，经脱水形成二羧酸，用于合成谷氨酰胺[1-2]。鸟氨酸转化生成的精氨酸是一氧化氮合酶（NOS）的底物，可增加一氧化氮（NO）的合成，调节肝脏的微循环[1,3]。此外鸟氨酸还能抑制抗病毒T细胞反应，改善病毒诱导的肝炎[4]。

L-门冬氨酸能在谷氨酰胺合成酶的作用下转化为谷氨酸，谷氨酸进一步与高毒性的血氨结合转化成谷氨酰胺，降低血氨水平。此外谷氨酸还可转化为谷胱甘肽（GSH）发挥抗氧化和解毒作用，促进损伤的肝细胞修复与再生[3]。L-门冬氨酸作为底物可生成草酰乙酸，草酰乙酸参与肝细胞的三羧酸循环，进而为肝细胞提供能量。L-门冬氨酸还可与瓜氨酸结合形成精氨酸-琥珀酸酯，随后分解为富马酸酯和精氨酸，间接参与尿素的循环。此外，L-门冬氨酸与氨基甲酸酯磷酸盐结合生成嘧啶，参与肝细胞的核酸的合成[1-2]。L-门冬氨酸通过转氨作用转变成其他氨基酸，调节支链氨基酸与芳香氨基酸的比例，为细胞提供蛋白质合成所需的氨基酸[1]。

LOLA可通过多种途径提高对血氨的解毒能力，降低转氨酶水平，提高肝细胞代谢胆红素的能力，促进损伤肝细胞的修复再生，改善肝部微循环，降低炎症反应，从而恢复肝细胞功能[1,3]。最新研究提供证据表明，LOLA有助于改善肌肉蛋白的合成，可预防及治疗肝硬化患者的肌肉减少症[1]。

2 LOLA的临床应用

当前上市的LOLA 制剂主要有颗粒剂、冻干粉针剂和小容量注射液。LOLA可通过口服及静脉注射的途径给药，最大用量为40 g/d，安全性高，副作用小，用于常见肝脏疾病的临床治疗。

2.1 治疗肝硬化肝性脑病（HE）

HE是严重的急、慢性肝功能不全及肝硬化的并发症，其中30 %～60 %的肝硬化患者都出现HE[5]，HE的主要特征是精神、意识、认知和运动功能的改变[6]，发病机制主要与高浓度的血氨导致的脑组织氨中毒及促炎症因子的表达引起的脑部功能障碍有关[7-8]。LOLA可显著降低患者体内的血氨水平，能有效预防及治疗肝硬化HE。Butterworth等[9]开展的一项Meta分析显示LOLA明显降低了HE患者的血氨、转氨酶、胆红素的含量，促进了肝功能的恢复，改善HE和轻微肝性脑病（MHE）患者的精神状态。另一项Meta分析结果也证明了LOLA显著降低了患者发生HE的风险，有效预防继发性HE[10]。另有国内研究表明，LOLA能改善隐匿性肝性脑病（CHE）患者睡眠结构，延长患者的总睡眠时间，调节患者的睡眠结构紊乱[11]。

2.2 治疗非酒精性脂肪肝病（NAFLD）

NAFLD的全球发病率约为25 %，近几十年呈迅速增长的趋势[12]。脂肪代谢紊乱是NAFLD发病的直接原因，有研究表明NAFLD与氧化应激反应存在密切关系[13]。LOLA通过降低血氨、减少脂肪的过氧化及改善肝脏微循环，有效降低NAFLD患者血清中的转氨酶[天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）]、甘油三酸酯的浓度[14]。有研究表明用 LOLA治疗12周，NAFLD患者血清中的转氨酶（AST、ALT）和甘油三酸酯明显降低，肝功能明显改善[15]。

2.3 治疗病毒性肝炎、肝硬化

有研究表明，截至2019年全世界超过3.2亿人受到乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）的影响[16]。这两种病毒感染会导致包括慢性肝炎、肝硬化及肝癌在内的一系列肝脏疾病[17]。LOLA的抗炎作用及促进肝细胞修复再生的功能在病毒性肝炎的治疗中发挥着重要作用。王勇等[18]研究发现LOLA在治疗黄疸慢性病毒性肝炎的方面临床效果显著，患者在用药的前2周血清中胆红素水平明显降低，肝功能得到显著改善，治疗有效率高达85.4 %。王永英等[19]研究表明LOLA治疗乙型肝炎、肝硬化，患者的肝功能指标、临床症状及体征明显改善。

2.4 治疗药物肝损伤（DILI）

肝脏在药物的代谢和消除中起关键作用[20]，长时间及过量用药，会导致药物代谢蓄积，各类的中药、化学药、生物药都可能会引起肝损伤[21]。迄今为止，已发现有900多种药物、膳食补充剂有肝毒性[22]。LOLA通过提高肝细胞对血氨的代谢，降低转氨酶水平，提高肝细胞对胆红素的代谢，促进损伤肝细胞的修复再生，恢复肝细胞功能，发挥保肝、护肝作用。吕志刚等[23]开展的一项Meta分析中，包含了7 项随机对照试验，共计609 例肿瘤化疗患者，分析结果表明LOLA可显著降低AST、ALT、胆红素水平，能有效预防肿瘤患者化疗性肝损伤。

2.5 治疗急性酒精中毒

人体内90 %的酒精都是通过肝脏进行代谢，短时间大量摄入酒精会导致急性酒精中毒[24]。急性酒精中毒通常能引起ALT和AST水平升高，导致脂肪发生变性并造成肝损伤，LOLA能有效降低乙醇诱导的氧化应激反应，减少肝损伤[22]。李光春[25]的临床研究结果显示，使用LOLA治疗急性酒精中毒的患者，能显著缩短患者清醒时间及病症改善时间，缓解患者的不良反应，临床治疗效果明确。

2.6 肌肉减少症

肌肉减少症表现为骨骼肌的质量及肌肉功能的降低[26]，是肝硬化的常见并发症，对接受肝移植手术患者的预后、存活率及生活质量均有负面影响。国外的最新研究指出，肌肉减少症与肝硬化患者的血氨浓度过高有关。高浓度的血氨能引起严重的肌肉代谢障碍和自噬，LOLA具有降低血氨水平、减少血氨对肌肉的损害、恢复肌肉蛋白合成的作用，可通过改善肌肉蛋白的合成及功能来治疗肝硬化患者的肌肉减少症[27]。

2.7 治疗肝脏肿瘤

慢性肝病（如病毒性肝炎、脂肪肝、肝硬化）等可诱发肝细胞癌[28]。LOLA因其降血氨、抗炎、抗氧化作用，能用于肝脏肿瘤的治疗。李德秀等[29]的临床研究纳入了72例原发性肝癌患者，治疗组患者比对照组患者增加用LOLA进行巩固治疗，连续用药14 d，治疗组患者的白细胞减少、血红蛋白减少、血小板减少与肾功能损伤等毒副反应显著少于对照组，表明LOLA促进了患者肝功能的恢复，显著减少毒副反应的发生。

2.8 用于肝脏切除手术

肝脏切除后虽然会影响患者的肝功，但是肝脏有较强的再生功能。LOLA既能促进剩余肝组织恢复肝功能，又能为肝脏再生提供能量、氨基酸及核酸成分。国外近期研究[30]结果表明，LOLA可提高肝细胞的存活率，增加其数量并显著增加蛋白质的合成，对手术后患者的肝功能恢复有积极作用。闫书鸣[31]的研究结果表明LOLA可减轻肝切除患者的肝脏缺血再灌注损伤，起到保护肝脏的作用。

3 药物联用进展

作为保肝护肝的良药，LOLA除了单独使用外，可与其他药物联用（如乳果糖、益生菌、利福昔明、益生菌制剂、中药制剂等），提高肝硬化、HE等常见的肝脏疾病的治疗有效率，缩减治疗费用及治疗时间，降低毒副作用，提高患者生活质量和精神状态[32]。

3.1 与乳果糖联用

乳果糖是由半乳糖和果糖组成的二糖，不仅具有降低肠道pH值、清洁肠道、减少氨吸收的作用，还具有不良反应少、治疗成本低的特点[33]。鹿璐[34]临床研究结果证实，LOLA联合乳果糖治疗肝硬化上消化道出血患者，能明显降低发生HE的风险，提高治疗效率，改善HE的症状及患者的生活质量。

3.2 与纳洛酮联用

纳洛酮是一种阿片受体拮抗剂，能有效阻断血浆中的β-内啡肽与阿片受体结合，改善患者的脑部功能[33]。LOLA与纳洛酮联合用药治疗HE可获得更好的治疗效果。李光慧[35]临床研究中发现LOLA与纳洛酮联合用药组，患者的血氨水平、AST及胆红素水平显著低于单独用药组，治疗有效率高于单独用药组，HE的临床疗效更加显著且无不良反应。另有研究[36]将LOLA与纳洛酮联合应用于急性酒精中毒治疗，患者的苏醒时间及急性酒精中毒的症状消失时间更短，整体临床治疗效果更好。

3.3 与利福昔明联用

利福昔明是一种口服吸收不良的广谱抗生素，能通过抑制肠道细菌RNA的合成，减少肠道产氨细菌的数量，进而发挥降氨作用[37]。李世辉[38]研究表明，LOLA联合利福昔明，能通过不同机制降低血氨水平，改善血清指标，促进肝功能的恢复，治疗肝硬化相关显性HE效果显著。

3.4 与阿卡波糖联用

LOLA与阿卡波糖联合用药能有效降低血氨浓度与内毒素水平，改善HE的症状，提高患者的精神状态及生存质量，起到保肝护脑作用。顾体梅等[39]研究结果显示，采用LOLA联合阿卡波糖治疗肝硬化患者HE，治疗后患者的肝功能指标、血氨水平、血浆内毒素水平、精神状态明显优于阿卡波糖单一使用的效果。

3.5 与精氨酸联用

精氨酸通过参与尿素的合成及诱导NO的生成，能起到降低血氨及改善肝脏微循环的作用。王阳等[40]进行了LOLA联合精氨酸用药治疗HE的研究，发现治疗后观察组患者的肝功能指标、血氨水平及治疗总有效率均显著优于对照组，结果表明LOLA联合精氨酸治疗HE有效率高，安全性好。

3.6 与益生菌制剂联用

益生菌制剂能有效抑制患者体内产脲酶细菌的繁殖，降低血液内毒素水平，利于清除肝脏中的血氨，还可减少肝细胞炎症和氧化应激反应[33]。向黎莉[41]在临床研究中，采用LOLA与双歧杆菌四联活菌片合用治疗HE，显著降低了患者肝脏中的氨、内毒素及炎症因子水平，减少肝细胞的损伤，改善患者的肝功能并提高认知水平。

3.7 与中药制剂联用

中医将肝病的病因归结为热毒、湿浊、阴虚，中成药、汤剂具有清痰，除热，排毒的功效。智迎等[42]研究证明，大黄合剂灌肠联合LOLA，能明显降低患者的内毒素及血氨水平，治疗早期HE的临床效果显著。向正可等[43]临床研究中， LOLA与舒肝宁联用治疗小儿急性黄疸型肝炎，能明显改善患儿的肝功能，增强肝细胞的活性，提高凝血功能。另有研究表明，LOLA与解毒凉血方联用，显著提高了HBV相关慢加急性肝衰竭患者治疗有效率，改善患者肝功能[44]。

3.8 与异甘草酸镁联用

LOLA联合异甘草酸镁的用药方式，在治疗乙型肝炎肝硬化HE方面，具有非常显著的疗效。韩丽等[45]的研究中包含了90例乙型肝炎肝硬化HE患者，LOLA与异甘草酸镁联用，治疗后患者的血氨、胆红素、ALT水平明显低于对照组，治疗总有效率明显高于对照组。

3.9 与乙酰谷氨酰胺联用

陈漫[46]的临床研究发现，LOLA 与乙酰谷酰胺联用比单一使用乙酰谷氨酰胺，患者的血氨、AST及T-Bil水平下降明显，治疗有效率高。结果表明LOLA联合乙酰谷酰胺治疗乙型肝炎肝硬化HE能显著改善患者的肝功能并促进患者的中枢神经系统功能恢复，临床应用安全有效。

3.10 与恩替卡韦联用

LOLA与恩替卡韦是两种治疗肝硬化的常用药物。罗飞兵等[47]临床研究结果表明LOLA联合恩替卡韦，能明显降低肝脏纤维化水平，改善患者的肝功能，缓解患者的肝硬化病情，缩短治疗时间，在治疗失代偿期乙肝肝硬化方面有显著的临床效果。

3.11 与熊去氧胆酸联用

LOLA与熊去氧胆酸联合用药，可显著提高肝功能及免疫功能且不增加任何不良反应。石鑫等[48]研究发现，LOLA与熊去氧胆酸联合用药，治疗抗肿瘤药物引起的急性DILI，临床疗效、肝功能、T淋巴细胞亚群水平明显优于单一使用LOLA的效果。

3.12 与多烯磷脂酰胆碱联用

多烯磷脂酰胆碱具有与细胞内源性磷脂相同的化学结构，可作用于细胞膜结构，有助于肝细胞的修复及肝组织的再生。林丽[49]研究表明，LOLA与多烯磷脂酰胆碱联合用药，通过降低血氨水平和修复受损肝细胞，起到解毒护肝的作用，能显著促进肝功能的恢复，提高患者的耐受力，具有良好的预防及治疗HE的功效。

3.13 与干扰素a-2b联用

干扰素a-2b是一种糖蛋白，具有活化细胞、抑制病毒的繁殖、增强细胞呈递抗原的能力及增强免疫力的功效，单独用药不仅时间长成本高，而且具有一定副作用。刘勤俭[50]的临床研究发现LOLA与干扰素a-2b联合用药，能显著改善患者的肝功能，提高患者的 HBV-DNA转阴率，副作用明显降低，治疗成功率提高，对慢性乙型肝炎具有显著的临床疗效。

3.14 与前列地尔联用

前列地尔具有广泛的生理活性，能促进肝细胞膜及溶酶体膜的稳定，修复肝细胞，还可扩张肝血管进而改善肝脏微循环。两种药物联用能显著增强重症肝炎的临床治疗效果。蔡霞[51]研究结果表明：LOLA联合前列地尔，能显著改善重症肝炎患者的肝功能指标，提高治疗的有效率。

4 总结

LOLA目前已积累了50多年的研究应用经验，在预防和治疗HE、肝炎、肝损伤及肝部手术等方面临床疗效显著。随着研究的深入，发现LOLA除了能有效降血氨，减少肝细胞的损伤，促进肝细胞再生，减轻炎症反应外，还有改善肝部微循环及促进肌肉蛋白合成的功效。LOLA在体内分解成两种内源性的氨基酸：L-鸟氨酸及L-门冬氨酸，其安全性高、毒副作用小，在临床上可与乳果糖、利福昔明、纳洛酮、精氨酸、恩替卡韦、益生菌制剂、中药制剂等多种药物联用，可提高患者治愈率，缩短治愈时间，降低副作用。