纯红细胞再生障碍性贫血继发急性粒细胞白血病一例并文献复习

毛静诚，余梦莹，2，夏 园，高广义，吴正东，朱剑锋

（1.泰州市人民医院，江苏 泰州 225300；2.大连医科大学 研究生院，辽宁 大连 116000）

1 病例资料

患者男，76 岁，因 “反复头昏乏力6 年余，加重3天” 于2020年6月1日住入我院血液科。既往十年前有 “胃恶性肿瘤” 病史，胃癌根治术后行化疗6疗程，有慢性阻塞性肺疾病病史十余年。患者2013 年8 月开始出现头昏、乏力，12 月份乏力症状明显，查Hb 59g/L，白细胞、血小板正常，未予重视。2014 年5 月底患者头昏乏力加重，查血常规：WBC 4.7×10^9/L、Hb 66 g/L、MCV 101.5 fL、 PLT 214×10^9/L、 RET 0.93 % ； 铁 蛋 白、VitB12、叶酸水平不低，HIV、乙型肝炎和丙型肝炎等病毒血清学检测结果为阴性，自身免疫筛查，包括抗核抗体和溶血筛查等均无异常。骨穿示：骨髓增生减低，粒系增生减低，占65.5%，比例相对偏高，以晚幼粒及以下阶段为主，形态正常；红系增生减低，占5.5%，比例减低，形态正常；全片巨核细胞数目正常，形态正常，血小板散在成簇可见；未见其他异常细胞。骨髓活检：骨小梁见脂肪组织，小梁间未见造血细胞，未见异型肿瘤细胞。染色体为正常核型。诊断纯红细胞再生障碍性贫血，予以雄激素、环孢素等药物治疗，因反复发生腹胀腹泻，患者未规律服用环孢素及检测环孢素浓度，定期输注红细胞支持治疗，血红蛋白维持于60g/L左右。2020年4月底患者乏力加重合并口腔溃疡，血常规： WBC 22.52×10^9/L、Hb 66 g/L、PLT 80×10^9/L，骨髓涂片：原始细胞占84%，POX 染色弱阳性7%。免疫分型：表达:CD13， CD33， CD123， CD38； 弱 表 达： CD19，HLA-DR， MPO， CD64； 部 分 表 达： CD117，CD34， CD11c， CD4； 不 表 达： CD7， CD10，cCD79a， cCD3， CD14， CD15， CD2， CD56，CD11b，CD16；另可见单核细胞表达减弱。染色体： 46，XY，t(8，21)(q22；q22)[13]/46，XY[7]。融合基因检测：AML1-MDS1/EVI1 36.86%，AML1-ETO、BCR/ABL、NPM1、 FLT3-ITD 均阴性。诊断为急性粒细胞白血病部分分化型。2021年6月2日予地西他滨+HA方案化疗（地西他滨25mg*5d，HHT 2mg d1-7，Ara-c 15mg q12h d1-7），+11 天复查骨髓示：骨髓增生活跃，原幼细胞占48.5%。提示未缓解，且患者出现肺部感染、消化道出血，对症治疗后好转。2020年6月30日起予地西他滨+维奈克拉联合治疗（地西他滨25mg*5d，维奈克拉100mg bid），+11 天复查骨髓示：骨髓增生减低，幼稚单核细胞占2%，淋巴细胞占86%，为成熟淋巴细胞，提示CR。后3 月内患者因肺部感染感染多次住院治疗，患者感染重、一般情况差，在此期间未予以针对白血病治疗。2020年10月22日复查骨髓示：骨髓增生活跃，幼稚单核细胞占1%，提示完全缓解（Complete Remission，CR）。10月23日起再予以地西他滨+维奈克拉联合治疗。12月15日复查骨髓涂片示原始及幼稚单核细胞占30%，提示复发，12 月18 日起予以地西他滨+维奈克拉联合治疗，后患者出现骨髓抑制并发肺部感染，多次住院抗感染治疗，2021 年2 月18 日患者死于感染。

2 文献复习及讨论

纯红细胞再生障碍性贫血(Pure Red Cell Aplasia，PRCA) 是一种少见的骨髓衰竭综合征，是多种原因引起的骨髓单纯红细胞系列造血衰竭，表现为正细胞正色素性贫血、网织红细胞减低、骨髓幼红细胞显著减少或缺如[1]。PRCA 分为先天性和后天获得性两种，根据发病原因获得性PRCA又分为原发性和继发性，原发性病因不明，继发性常与实体瘤、淋巴增殖性疾病、病毒感染、自身免疫性疾病、药物等有关。

极少数PRCA 患者病程中可发生恶性克隆性转变，向骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic Syndrome，MDS） 和（或） 急性粒细胞白血病（Acute Myel-ocytic Leukemia，AML） 转化。目前此类的病例报道并不多，而转化为AML的报道则更为少见。Kim 等曾报道一例男性患者，在诊断PRCA 2年后出现血小板减少，诊断为MDS，该例患者在初诊时无MDS 证据，部分自身免疫特征如抗核抗体、抗血小板抗体试验阳性，并在确诊时仍持续阳性，因此他们认为从PRCA 到MDS 的进化是一种自身免疫机制，伴有红细胞发育不全，而不是克隆性疾病或干细胞的内在缺陷[2]。有研究发现，类似于获得性再生障碍性贫血，PRCA患者多见BCOR、BCORL1、CSMD1、JAK3 和RUNX1突变，也可检测到ASXL1、ATRX、ETV6、IDH1、IDH2、 KDM3B、 SH2B3、 SLC20A1、 STAT3、TET2突变，而一些在骨髓增生异常综合征中常见的基因突变，如SF3B1、SRSF2、TP53 之类，在PRCA中则较少见[3]。Kulasekararaj等对345名特发性骨髓衰竭的患者进行了核型分析、端粒长度检测及基因测序，发现即便患者明确诊断为AA，在测序时没有MDS 的形态学证据，但仍能在血液系统恶性肿瘤相关的基因中检测到体细胞突变，多为ASXL1、DNMT3A 和BCOR 突变，随访结果表明具有体细胞突变的AA 患者病程更长，更容易进展为MDS，他们认为，患者的年龄、发病前毒物使用、化学物质或放射物质接触史、长病程以及端粒长度缩短等是患者发生疾病转化的独立危险因素[4]。

本例患者未检测到上述常见基因突变，但检测到AML1-MDS1/EVI1 融合基因，这是t （3；21）（q26；q22） 易位的产物之一，该易位是一种罕见的重现性细胞遗传学异常， 可导致21q22 上RUNX1 基因（又称AML1 基因） 与3q26.2 上EAP基因或MDS1-EVI1 复合体位点（MECOM） 融合，产生多种转录产物， 如AML1-MDS1-EVI1（AME）、AML1-EVI1、AML1-MDS1 等[5]。这些产物可通过抑制RUNX1诱导的正常转录活性、对抗转化生长因子的生长抑制效应、阻断JNK 活性等作用促进髓系细胞增殖并抑制其分化和凋亡，导致白血病的发生和发展[6]。部分抗肿瘤药物如羟基脲以及其他抗代谢药物可能诱发产生t （3；21）（q26；q22） 并最终导致疾病进展[7]。Li 等汇总了中心19 例伴有t （3；21）（q26；q22） 血液恶性肿瘤患者的临床资料以及48例具有详细生存资料的文献报道资料，对疗效及预后进行了分析，显示伴有t（3；21） 的髓系肿瘤，包括原发AML、MDS转化的AML 或慢性粒细胞白血病（Chronic Myelocytic Leukemia，CML） 急髓变对化疗均不敏感，化疗CR 率低、中位生存时间短、预后极差[8]。目前尚无针对t （3；21） 的靶向治疗药物，本例患者对去甲基化药物联合常规化学治疗无明显反应，而经过1 疗程地西他滨+维奈克拉治疗后获得CR，提示维奈克拉或许对携带t （3；21） 的髓系恶性肿瘤患者亦有效，但效果可能难以持续。

综上所述，携带ASXL1、DNMT3A 和BCOR等基因突变的PRCA 患者更易转化为MDS/AML，预后差，骨髓衰竭性疾病的患者可在初诊时完善基因检测以判断预后及指导治疗；而存在t （3；21）（q26；q22） 易位的血液恶性肿瘤患者对化疗应答率低，预后极差，维奈克拉治疗或许有效，具体机制及治疗方案有待进一步研究与探索。