西格列汀致不良反应文献分析

王敏，刘云，高山

（连云港市第一人民医院 药学部，江苏 连云港 222002）

0 引言

西格列汀（Sitagliptin）是全球首个获批上市的二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，是一类新型口服降糖药[1]。此药由默沙东制药公司研发，2006年10月经美国FDA批准上市，2010年3月通过国家食品药品监督管理总局批准上市，目前已在全球130多个国家/地区被批准单药或与其他降糖药联合用于治疗2型糖尿病（T2DM）成人患者。其作用机制主要是通过抑制DPP-4的活性而达到减少胰高糖素样肽-1（glucagonlike peptide-1，GLP-1）在体内的失活，提高内源性GLP-1水平。GLP-1采用葡萄糖浓度依赖的方式来促进β细胞分泌胰岛素，同时抑制α细胞分泌胰高血糖素，以此达到降糖作用。多数循证证据表明，西格列汀不管事单药还是联合用药皆具有良好的安全性及有效性，是治疗2型糖尿病患者的重要选择[2]。说明书中记载的不良反应多来源于临床试验经验，常见不良反应（ADRs）为包括鼻咽炎、上呼吸道感染、头痛和低血糖等。随着其临床的广泛应用，西格列汀致ADRs的个案报道也逐渐增多，有必要进行总结分析，为临床安全合理用药提供参考。

1 资料来源

计算机检索万方数据库、中国知网全文数据库（CNKI）、维普数据库（VIP）、PubMed和Web of science，中文检索词为“西格列汀”，“不良反应”或“致”；英文检索词为“Sitagliptin”，“case”，“adverse”，“induced”，“associated”或“related”等，检索时间均为建库至2020年12月，检索语种限定为中文或英文，收集国内外公开发表的关于西格列汀致ADRs的个案报道。剔除综述文献、重复报道、非病例报道及无法判断药品不良反应的报道后，共筛选出该药的ADRs文献报道46篇，其中中文文献4篇，英文文献42篇，共计48例个案报道。

2 方法

采用回顾性调查研究方法，详细阅读46篇文献并进行信息提取，包括患者年龄、性别、用药原因、用法用量、ADRs发生时间、累及系统、临床表现、治疗和预后等有效信息，应用Excel2010软件进行统计分析[3-4]。

3 结果

3.1 性别与年龄分布。46篇文献，共涉及48例患者，其中男25例，女23例。ADRs发生年龄为32～86岁，平均（63.4±11.5）岁。

3.2 合并基础疾病及合并用药情况。48例2型糖尿病患者中合并基础疾病的有33例，合并的基础疾病其中高血压病23例，高脂血症11例，冠状动脉疾病5例，慢性肾脏疾病5例和非酒精性脂肪性肝炎1例等。合并用药主要包括治疗控制糖尿病的药物（如瑞格列奈、二甲双胍、格列美脲、伏格列波糖和胰岛素等）、降压药物（如厄贝沙坦、替米沙坦、氨氯地平、贝那普利和赖诺普利等）和调血脂药物（如阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀和依折麦布等），其它还包括阿司匹林、泮托拉唑和氯吡格雷等药物。

3.3 用法用量。所有个案报道中西格列汀均为口服给药，给药剂量方面24例患者为100 mg qd，12例患者为50 mg qd，1例患者为50 mg bid，11例患者未提及给药剂量，基本符合说明书关于适应证和剂量要求。

3.4 ADRs发生时间。48例ADRs报道中，发生时间最短的为用药后2h出现相对性低血糖反应，最长为用药8年后出现胰腺炎。

3.5 ADRs累及系统-器官及主要临床表现。西格列汀相关的48例ADRs，临床表现主要涉及皮肤及其附件系统、肌肉骨骼系统、胃肠道系统和肝胆系统等。其中皮肤及其附件损害和肌肉骨骼系统损害所占比例较大（29例，60.4%）。

3.6 ADR发生后的处理及转归。48例ADRs病例中，47例患者停药和（或）对症治疗后症状好转或恢复正常，其中3例患者又使用出现相同症状后才停药，2例患者症状好转后继续用药；1例患者因急性坏死性胰腺炎经积极治疗后仍死亡。

4 讨论

西格列汀作为较早国际或国内获批上市的DPP-4抑制剂，凭借其可改善胰岛细胞功能，抑制胰高血糖素分泌，促进胰岛素分泌，不增加体重增加和低血糖发生的风险，且总体安全性及耐受性良好等特点，被国内外临床指南推荐为治疗T2DM的二线用药[5-6]。目前检索到有关西格列汀致ADRs在刊物公开发表的个案报道仅有48例。从性别分布看，男性ADRs发生率略高于女性，这可能和2型糖尿病发病率男性高于女性有关。从年龄分布看，ADRs的平均年龄在（63.4±11.5）岁，主要分布在50岁以上（42例，87.5%），可能与该年龄段患者多伴有高血压、高脂血症等疾病及合并用药较多有关。从ADRs发生时间看，服用西格列汀后主要在6个月以内发生不良反应（38例，79.2%），同时应重视对长期服用西格列汀可能发生的不良反应。

本文收集48例ADRs病例中，以皮肤及其附件损害最多见（16例，33.3%），主要临床表现血管神经性水肿、大疱性类天疱疮（bullous pemphigoid，BP）、斑丘疹和DRESS综合征等严重的皮肤不良反应。DPP-4抑制剂与皮肤不良事件之间的相关性，特别是大疱性类天疱疮的风险逐渐引起关注。Meta分析[7]显示，与安慰剂组相比，DPP-4抑制剂治疗组（包括使用西格列汀）的BP风险显著升高，西格列汀组的皮肤相关不良反应风险相关性显著增加。本研究报道4例大疱性类天疱疮病例，目前DPP-4抑制剂致大疱性类天疱疮的机制还未明确，大疱性类天疱疮是西格列汀说明书中未提及的新的不良反应，需引起临床重视。本研究报道的4例血管神经性水肿病例中，有2例合并使用了血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs），可能和ACEIs与DPP-4抑制剂联合用药能增加血管神经性水肿发生的风险相关。同时，西格列汀存在诱发多种皮肤不良反应的风险，建议临床在用药期间密切关注患者皮肤变化，当出现上述不良反应临床表现时，应考虑可能为西格列汀所致，密切观察，必要时停药并妥善处理。

48例ADRs病例中肌肉骨骼系统损害的个案报道有13例，主要临床表现为横纹肌溶解，多发性关节炎、类风湿性关节炎和关节痛等。横纹肌溶解共6例，其中有3例出现横纹肌溶解继发急性肾损伤，患者全部合并服用他汀类药物（阿托伐他汀3例，辛伐他汀2例，洛伐他汀1例），可能为他汀类发生药物与西格列汀发生药物相互作用引起，需引起临床重视。然而，研究没有发现DPP-4抑制剂和他汀类药物之间相互作用的证据，并显示DPP-4抑制剂本身具有增加的肌病风险。另外7例临床表现为多发性关节炎、类风湿性关节炎、RS3PE综合征、关节痛和肌腱炎，可能与西格列汀参与免疫调节有关。根据FDA的报告，包括西格列汀在内的DPP-4抑制剂可导致严重的关节痛，需引起临床警惕。

本文收集的8例胃肠系统损害的个案报道临床表现均为急性胰腺炎，其中有1例与艾塞那肽联合使用后出现急性坏死性水肿胰腺炎而死亡。自西格列汀上市以来，多项研究关于使用西格列汀与急性胰腺炎的关系一直存在矛盾，但最近的荟萃分析和病例报告支持西他列汀被确定为可能引起胰腺炎的药物。此药的说明书中现添加有胰腺炎发生的不良反应信息。目前认为西格列汀致相关性急性坏死胰腺炎是由多种机制共同作用的结果。临床在使用西格列汀时，应避免在发生胰腺炎高风险的患者中使用，同时避免与艾塞那肽等GLP-1激动剂联用。患者在使用西格列汀期间，应关注患者是否出现胰腺炎的体征和症状。一旦怀疑患者发生急性胰腺炎，即使临床表现较轻，也应立即停药，并转用其他药物。

本文收集的4例肝胆系统损害的个案报道临床表现为肝损伤和肝酶升高。药物是急性肝损伤的重要原因。西格列汀致肝损伤的作用机制尚需进一步研究。然而，西他列汀组治疗前后AST或ALT水平没有变化或略有下降。与格列吡嗪组ALT略有升高相比，西他列汀组ALT略有降低，但无统计学差异。当使用西他列汀的糖尿病患者出现不明原因的肝酶升高时，应怀疑药物引起的肝损伤。建议对接受西他列汀治疗的患者应定期评估肝功能。如果没有其他明显的肝功能异常原因，应在肝功能异常开始时立即停止使用西他列汀。

西格列汀引起的肺水肿、白细胞减少和间质性肾炎等不良反应均为新的药物不良反应。部分不良反应个案报道虽然较少，临床在使用时应同样引起重视。

综上所述，西格列汀作为新型的口服降糖药物，随之临床上广泛推广使用，逐渐出现各种新的和严重的ADR。药师及临床医生应加强对西格列汀致ADR的认识，关注药物相互作用，用药期间特别是用药6个月之内，加强临床观察，一旦出现严重ADR不良反应，要根据实际情况，合理有效分析，积极采取停药观察及对症治疗等措施，保证患者安全，以此指导临床安全合理用药。同时，应关注西格列汀长期用药的安全性。