维生素D 缺乏对自身免疫性甲状腺疾病影响的研究进展

张震，吴乃君，李梦醒

(华北理工大学附属医院内分泌科，河北 唐山 063000)

0 引言

维生素D(vitamin D,VD)除了参与钙磷代谢与维持骨代谢稳态的经典功能之外，在免疫调节方面同样发挥重要的作用[1]，近年来有研究发现VD 缺乏与自身免疫性甲状腺疾病(AITD)密切相关[2]。因此我们对VD 水平与甲状腺功能指标的相关性以及VD 对AITD 预后方面的影响进行了总结，并做相关综述。

1 维生素D 的来源

目前人体维生素D 的主要来源有三个：①依赖于紫外线(UVB)的内源性生产。②外源性营养来源(天然非强化产品)。③外源性补充剂类(人工强化产品)[3,4]。其中皮肤在紫外线的曝光下合成维生素D 是最主要的来源方式，占整个循环中维生素D 的80%左右，其主要类型为维生素D3(胆钙化醇)[5,6]。饮食摄入为次主要的来源(通常只占全部来源的5%不到)，而且天然富含维生素D 的食物种类并不太多，较常见的有某些富含脂肪的鱼类(如鲑鱼、鲭鱼、沙丁鱼或鳕鱼肝油等)及某些在阳光下晾晒过的菌类食物(如香菇)，蛋黄及奶类也含及少量的维生素D，它们所补充的类型为维生素D3 与维生素D2(麦角钙化醇)[1,7,8,9]。补充剂类型往往用于维生素D 缺乏或不足的患者，然而却远未普及，仅美国、加拿大等少数发达国家的部分人口普及富含维生素D 的强化产品[1]。因此，在没有或缺乏外源性补充的情况下，人体维生素D 主要依赖于内源性生产。但有研究认为人类在长期的进化过程中有相当长一段时间都处于维生素D 含量过剩的威胁中，这导致当代人体预防维生素D 过剩的机制很多，但预防维生素D 缺乏的机制很少[10]，所以人们更容易处于维生素D 缺乏状态。

2 VD 与AITD 的联系起源

上世纪80 年代McDonnell 等人的研究发现维生素D 受体(VDR)与甲状腺激素受体的分子结构之间有很强的同源性[11]，这一开创性的结果开启了人们对研究VD 与AITD 之间联系的先河。随后Lamberg Allardt 等人通过动物实验证明在大鼠甲状腺滤泡细胞中存在功能性的VDR[12]，进一步证明了二者之间确有关系。作为自身免疫性疾病(ADS)的一种，AITD 是最近几年研究的热门问题，其发生机制是T 细胞浸润并产生自身抗体，特别是甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)和甲状腺球蛋白抗体(TgAb)，进而导致甲状腺功能异常或破坏。AITD 包括Graves 病(GD)、桥本氏甲状腺炎(HT)以及产后甲炎(PPT)三大类，其中前两类最为常见[13]。Graves 病的主要机制为Th2 细胞介导的针对TSH 受体的高反应性体液反应产生刺激性抗体，导致甲状腺机能亢进，部分促甲状腺素受体自身抗体(TRAb)阳性；在桥本甲状腺炎中Th1 细胞介导的自身免疫反应占主导地位，导致甲状腺细胞破坏和甲状腺功能减退，多伴有甲状腺抗体的升高[14]。有研究表明，低水平的维生素D 会导致自身免疫性甲状腺疾病(AITD)的发展，而维生素D 的替代治疗通过降低甲状腺抗体的水平并抑制自身免疫反应，有助于AITD 的治疗。

3 维生素D 与甲状腺激素及相关抗体的关系：

在土耳其一项针对HT、GD 与健康人的对照研究中发现，GD 组与HT 组患者维生素D 水平普遍低于健康对照人群，而且维生素D 水平与TPOAb 与TgAb 呈负相关，故而认为维生素D 缺乏是AITD 发病的潜在因素之一[15]。东南大学的研究人员在普查中观察到维生素D 水平与TSH 呈负相关，与甲状腺激素水平无关[16]。一项中国医科大学的研究评估了维生素D 水平与全部3 种AITD 之间的关联，结果显示与健康对照组相比，HT、GD、PPT 组的维生素D 水平均偏低，且血清25(OH)D 浓度每降低5nmol/L，GD、HT 和PPT 风险就分别升高1.55、1.62 和1.51 倍。然而该研究结果显示维生素D 水平与TRAb、TPOAb、TgAb 甚至甲状腺激素水平并无相关性，因此他们得出的结论是维生素D 水平低是AITD 的独立危险因素，与具体指标无关系[17]。湘雅医学院的一项研究显示，TRAb 阳性的GD 患者、TRAb 阴性的GD 患者及健康对照者的维生素D 水平对比呈递减，提示维生素D 水平与TRAb 滴度负相关，同时该研究也认为维生素D 水平与TPOAb、TgAb、FT3、FT4 和TSH 水平没有相关性[18]。意大利一项针对老年人的研究中以血清25 羟(OH)D 的水平进行分组，结果维生素D＜20 ng/mL 组的AITD 患病率明显高于维生素D ≥20 ng/mL 组AITD 的患病率，而且，在这这项研究中的AITD 患者，维生素D 水平与TPOAb 和FT3 显著相关，而与TgAb、TSH和FT4 无相关性[19]。在2019 年一项最新的有关维生素D 与GD 病相关参数的横断面研究中得出结论是：新发Graves 病患者血清维生素D 水平明显降低，但维生素D 与甲状腺激素、TRAb 滴度、甚至甲状腺体积之间无显著相关性[20]。然而在2012 年针对女性GD 患者的经典研究中维生素D 与甲状腺体积是呈负相关的[21]。在Bozkurt 等人关于HT 的研究中，患者的维生素D 水平显著低于健康对照组，并且维生素D 缺乏的严重程度与HT 的持续时间、甲状腺体积和抗体水平是相关的[22]。在KA Metwalley 等人关于AITD 的研究中，维生素D 水平与患者年龄、病程、体重指数、TPOAb、TgAb、TSH 值均为负相关性(P 均＜0.001)，作者认为低血清维生素D 与AITD显著相关，但不是AITD 进展的独立危险因素[23]。北京大学徐美艳等人在2015 年的时候总结了13 项相关研究进行meta分析，仅得出的结论：低维生素D 状态可能会增加Graves 病的风险[24]。诸如此类的研究还有很多，但这些研究结果并不完全一致，从目前的主流上来看，我们所能确定的是维生素D缺乏的确会增加AITD 的风险，但它究竟是原因还是结果，还是仅仅是一种联系，我们并不能完全确认，至于维生素D 与甲状腺激素及相关抗体是否存在正负相关性，目前更没有统一的定论。不得不说，从临床相关性研究中得出相关问题的证据必须非常谨慎，事实上，有很多混杂因素都会影响实验结果，如研究对象的种族、性别、基因多态性甚至地域、季节、生活方式等。但研究中往往不能顾全，这就需要在未来研究中更加精准的拿捏临床干预，更好的控制变量，以期待更完美的结论。

4 外源性补充维生素D 对于治疗或缓解AITD 是否有效？

对于某类药物对某种疾病的疗效研究往往是前瞻性的，因而比研究因素相关性的横断面研究更为困难。早在上世纪九十年代时，就有研究指出：联合应用甲巯咪唑(MMI)+维生素D 的GD 患者比单独应用MMI 的GD 患者甲功指标恢复更快[25]！并且有研究认为骨化三醇(活性维生素D)可能通过抑制B 细胞来抑制TRAb 的产生，从而有助于Graves 病的缓解[26]。Deep Dutta 等人的研究指出，补充维生素D 可以降低AITD 患者的TPOAb 滴度，并且没有发现不良影响[27]；Ilkay Cak r 的研究更是证明了上面的观点，研究人员将缺乏维生素D 的AITD 患者分成俩组，观察组应用维生素D 替代疗法，结果替代治疗组的患者在一段时间后TPOAb 与TgAb 水平明显降低，而对照组则无明显变化[28]。早在2012 年意大利人Antonio Antico 的综述中就总结性说明了补充维生素D 可以切实降低AITD 风险[29]。在2018 年王苏等人的一项meta 分析中不但总结印证了补充维生素D 对治疗AITD 的益处，而且进一步从时间上总结出补充维生素D 要想显著降低甲状腺相关抗体至少需要6 个月时间[30]。在今年一项最新关于补充维生素D 对GD 临床转归的影响研究中，研究人员发现每日补充维生素D 对停药一年内GD 患者并不能减少总复发率，但却可以明显延迟复发时间[31]。综上所述，此类研究普遍认为补充维生素D 有利于AITD 的缓解。迄今为止进行的临床研究表明，补充维生素D 可以降低疾病活动的严重性，但是不足以治疗疾病或控制复发。而且基于患者依从性、失访、论理性、基金等的多方面因素，此类研究多不会进行太长时间，那么补充维生素D 对AITD 发展及预后的长远影响我们就无从得知了。

目前，国际上尚未就维生素D 的最佳补充水平达成共识，尤其是最高安全水平上。比如美国内分泌学会给出的维生素D 补充每日上限为10000 IU[32]，而欧洲食品安全局目前保守建议保持在4000 IU/天以下[33]。在AITD 方面，尽管维生素D 已被证明在各类AITD 的治疗中具有潜在的有益作用，但关于AITD 的维生素D 补充建议仍是存在争议。期望在未来能有准备更充分的、持续时间更长的试验，进一步证实补充维生素D 对AITD 治疗中甲状腺相关激素及自身抗体水平的影响，并达成统一的维生素辅助治疗标准。

5 小结

维生素D 水平确实对自身免疫性甲状腺疾病的发展及预后有一定影响，但其机制尚不完全明确，未来需要更多的大样本及更长时间段的前瞻性观察来进一步明确，期许获得明确的防治标准。