低分子肝素治疗APS相关复发性流产研究进展

天津医科大学宝坻临床学院（301800）兰淑海 唐淑稳

天津医科大学护理学院（300070）董胜雯

复发性流产(RSA)一般指反复自然流产的发生在三次或三次以上的连续怀孕胎儿存活前流产[1][2]。抗磷脂综合征是获得性易栓症疾病中最常见的以RSA、死产、早产和血清抗磷脂抗体为特征的一组疾病，也是免疫相关性RSA中最常见的类型。有关APL与RSA的相关性越来越受到产科界的重视。对于如何治疗APL引起的RSA，国内外提出了诸多推荐意见，建议在预防血栓形成的同时对宫内发育状态进行监测，预防再次流产或产科并发症。目前对此类患者的治疗方案存在很大争议，但孕期低分子肝素抗凝治疗仍是首选。本文就APS相关RSA的发病机制和低分子肝素治疗的进展进行综述。

1 抗磷脂综合征的诊断

APS诊断标准[3]，患者同时符合至少1项临床指标和1项实验室指标：①血管栓塞：任何组织或器官的动脉、静脉或小血管血栓形成一次以上。②产科不良结局：妊娠≥10周发生形态正常、无法解释的胎儿死亡≥1例；妊娠34周前因早发性子痫前期或胎盘功能障碍引起的形态正常新生儿早产≥1例；妊娠10周前无法解释的自然流产≥3次。实验室标准包括：①至少两次红斑狼疮抗凝血阳性，间隔12周以上。②中/高滴度IgG/IgM型ACL至少检测两次，间隔12周以上。③IgG/IgM anti -macropha2 -gp-1抗体至少检测两次，间隔12周以上。

2 抗磷脂综合征相关复发性流产的发病机制

胎盘内部绒毛血管发生纤维蛋白沉积、管壁增厚，管腔阻塞，且上述改变随孕龄的增加而加重[4]。但APS患者相关RSA的发病机制尚未完全明确。主要有下列几种说法：APL可通过胎盘高凝状态、血栓栓塞导致胚胎或胎儿流产，其机制如下：①抗体作用于血管内皮细胞膜磷脂，导致花生四烯酸代谢产物失调，血小板凝集。②抗体与血小板膜磷脂结合，激活血小板。③抗体抑制抗凝血酶-Ⅲ、蛋白C、蛋白S以及β2-GP-1抗凝途径，导致高凝状态。④激活补体，组织受损，组织因子释出；细胞滋养细胞侵蚀能力下降，最终导致滋养细胞受损、凋亡、胚胎着床失败[5]。此外，据报道，APL还能够破坏滋养细胞和内皮细胞单层上的抗凝膜联蛋白A5的屏障，导致胎儿损失[6]。

3 低分子肝素的治疗

3.1 低分子肝素的作用机制 抗磷脂综合征相关复发性流产，血栓形成于胎盘微循环时，在胎盘组织的小血管中可能出现微血栓。低分子肝素的作用机制可能如下[7]：①促进溶栓，刺激内皮细胞释放内源性肝素物质，达到抗血栓作用，提高血浆纤溶酶原激活剂的浓度。②分子量较小，不易被血小板因子中和。③低分子肝素激活血管紧张素和血管活性物质，增加血液灌流。低分子肝素还可对滋养细胞凋亡途径进行抑制，可以阻断抗磷脂抗体与滋养层细胞结合的能力，对滋养细胞增殖发挥调节和促进作用，有利于保护胎儿正常生长[8]。

3.2 低分子肝素治疗抗磷脂综合征相关复发性流产 目前APS的治疗主要包括抗血栓和抗凝治疗[9]。用药时间可从孕早期确诊宫内妊娠开始，持续至整个孕期，在终止妊娠前24h停止使用；LDA于孕前开始使用，推荐剂量为50～75mg/d，治疗过程中需监测血小板计数、凝血功能及纤溶指标。也有人提出，对于有产科APS的妇女，建议一旦确认怀孕，使用预防性LMWH联合阿司匹林81mg/d[10][11]。对于非典型产科APS患者，如果严密监测胎儿发育，连续3次复查APL试验阴性，可考虑个体化抗凝治疗[12][13][14]。

近年来，越来越多的证据表明，APS相关RSA既是血栓性疾病，又是免疫性炎症性疾病。因此有研究显示，建议此类患者再妊娠时给予强效抗炎（强的松）和强化抗凝（LMWH）的方案，显示APS相关RSA的预后是必要[15]。建议从确诊妊娠到产后6周进行药物治疗[16]。

3.3 低分子肝素治疗的管理 LWMH由普通肝素经化学方法或酶学方法解聚而成，LWMH与UFH的生物学活性相似，但其对FXa因子作用强，对血小板的刺激作用减少，引起出血、血小板减少及妊娠期骨质疏松的风险降低，LWMH更具优越性[5]。

妊娠期低分子肝素的监测主要关注低分子肝素引起的出血事件、凝血功能和肝肾功能损害。特别是对于高、低体重，肾功能不全，有出血倾向的患者，常规剂量低分子肝素的应用可能因剂量不足而影响疗效，或较大剂量可能增加出血风险。密切观察患者在用药过程中是否有鼻出血、牙龈出血、皮肤黏膜出血；定期检查凝血功能，至少每2～4周检查一次。建议监测Xa抗凝因子的活性，根据Xa抗凝因子的活性调整低分子肝素的剂量[17]。

3.4 低分子肝素治疗的争议 随着低分子肝素浓度的升高，滋养细胞的增殖和迁移能力下降。低分子肝素浓度的升高不增加促肾上腺皮质激素的分泌[18]。也有专家提出，低分子肝素或阿司匹林预防复发性流产或妊娠丢失，效果不肯定，且会增加妊娠的副反应[19]。还有一些研究指出复发性流产患者即使母体存在遗传性血栓倾向，在随后的妊娠中预防性应用LMWH没有收到效果[20]。

4 小结

抗磷脂综合征相关RSA患者，给予系统的低分子肝素治疗，疗效显著，但须监测胎儿发育情况，低分子肝素不通过胎盘，孕期应用安全。但对于不同APL水平的患者，低分子肝素的剂量、治疗开始的时间及持续的时间应选择个体化方案。在未来的研究与临床中，开展更多严谨设计的大样本双盲随机对照多中心实验，进一步改善患者不良妊娠结局。