食管癌的病因学研究进展

赵静颖，纪爱芳,2*，程亚平

（1 .长治医学院，山西 长治 046000；2.长治医学院附属和平医院，山西 长治 046000）

0 引言

食管癌作为一种世界上常见的消化道恶性肿瘤，在恶性肿瘤中相关死亡率及发病率分别居第六位、第七位[1]。据2017 年国家癌症中心统计，发病人数27 万，死亡病例数为20万[2]。而2016 年的癌症登记数据显示，男性的食管癌发病率(男性为320.8/10 万，女性为157.2/10 万)和死亡率(男性为253.8/10 万，女性为121.3/10 万)都是女性的两倍[3]，这极大的危害着广大群众的健康。需指出的是，大多数食管癌患者被诊断时已处于晚期 (转移) 阶段, 因此治疗选择方面受到了极大的限制。并且诊断时为远处或淋巴结转移,这使得中晚期患者的5 年生存率仅为10%-15%[4]。因此，为了提高食管癌的早诊率及降低其发病率、死亡率，加强对流行病学和病原学的研究具有十分重要的意义。本文通过查阅食管癌的病因学相关文献，分析当前食管癌的流行病学现状，为该领域的防治提供参考。

1 亚硝胺类化合物

众所周知，亚硝胺类化合物被国际公认为具有极强的致癌作用。1962 年Schoental 等用亚硝胺成功诱发动物食管癌[5]，1971 年国内在河南食管癌高发区则通过甲基苄基亚硝胺在大鼠体内成功诱发了食管癌[6]。作为明确的致癌物质，许多研究在细胞和动物水平证实了亚硝胺类化合物能诱导食管上皮恶性转化和动物食管癌恶性肿瘤的发生[7]。Wang Meng等[8]进行的大样本量横断面研究结果显示，轻、中、重度的食管鳞状上皮不典型增生及食管癌的亚硝酸盐检出率分别为2.57%、0.20%、0.16%和 0.08%。上述研究为进一步明确亚硝胺暴露与食管癌发病的关系奠定了基础。

2 烟酒因素

吸烟和饮酒被认为是食管癌的重要危险因素。欧美等国的相关研究者普遍将食管癌的危险因素归因于吸烟和饮酒[9]。Akhtar 等[10]的通过研究指出戒烟可明显降低食管癌的发病率。而Prabhu 等[11]通过对亚洲人和西方人的系统评价，结果表明在亚洲人群中，吸烟对于食管癌的致癌作用不如西方人群明显。Wang 等[12]研究结果显示，中国人群17.90%的男性与1.90%的女性食管癌发病归因于吸烟，同时，15.20%的男性与1.30%的女性食管癌发病归因于饮酒。在林县的早期研究表明：食管癌的主要影响因素是酸菜，发霉食物和亚硝胺类化合物，并非吸烟或饮酒[13]。乙醇本身并非致癌物质，但可能作为其他致癌物质的溶剂因而增加了患食管癌的风险[14]。有研究发现吸烟和饮酒对食管癌的影响具有协同作用[15]。

3 饮食因素

3.1 新鲜水果与蔬菜

食管癌的相关饮食因素研究较多。有研究指出新鲜水果和蔬菜的摄入可降低食管癌的发生率[16,17]。LIU J[18]等在一项前瞻性的研究中发现水果和蔬菜的摄入量与食管癌风险的降低显著相关。世界卫生组织推荐每日应摄入400 克水果和蔬菜，一项基于中国农村人群的水果及蔬菜的摄入情况显示，与其最低摄入量相比，最高摄入量人群的食管癌风险降低了30%[19]。

3.2 进食习惯

许多研究证实热烫饮食、进食过快、喜食干硬粗糙食物等不良生活习惯是食管癌发病的重要危险因素之一。Tang等[20]研究表明，经常吃烫食者患食管癌发病风险为不食用烫食者的2.26 倍。2018 年，吕全军等[21]运用Meta 分析发现，中国人群进食快者食管癌的发病风险为非进食快者的2.581 倍(OR=2.518，95%CI =2.024-3.131)，由此可知中国人群食管癌的发病风险受进食快因素的影响。冉进军等[22]研究显示，食用硬质食物会增加食管癌的发病风险（OR=2.11，95%CI=1.17～3.04）。在Sun 等[23]的研究中发现习惯于蹲食的居民较常见于食管癌的高发地区，这一行为在一定程度上增加了消化系统的负担。另外，相关研究显示，经常吃豆类及其制品是食管癌的保护因素[24]。李川等[25]通过病例对照研究显示，饮食不规律会导致食管运动能力减弱，加重了消化系统的负担和食道刺激，造成慢性损伤及细胞变性可能，从而诱发食管癌。

3.3 微量元素等

近年来的研究发现，多种维生素和微量元素的缺乏与食管癌的发生密切相关。比如硒、锌、钼、碘、镁、铁、锰、砷、镉、铅、镍、铬等，特别是硒[26]，有相关研究指出硒的血浆水平与食管癌的死亡率呈负相关。除此之外, 尹钰等[27]运用Meta分析发现叶酸水平与食管癌发病风险呈负相关。早期沈琼等[28]通过进行干预实验，发现核黄素能有效抑制食管上皮增生的进展，从而降低食管鳞癌的发病率。近年来LI 等[29]通过病例对照研究发现，血浆核黄素水平较高的ESCC 患者，其术后5 年总生存率明显高于血浆核黄素水平较低的患者（P=0.002、0.007）。

3.4 其他

研究表明，茶多酚具有抗氧化，抗肿瘤等作用，国外一项荟萃分析指出食用绿茶可能是食管癌的保护因素[30]。大蒜素是大蒜中一种含硫化合物的特有成分，有相关文献证明大蒜素可抑制肿瘤细胞增殖和诱导细胞分解。陈宇等[31]利用大蒜素干预食管癌大鼠，发现通过下调血管内皮生长因子Wnt /β-catenin 通路的表达可以抑制食管癌的发生。

4 人类乳头状瘤病毒

HPV 是一种亲上皮细胞的小DNA 双链病毒，已证实与许多部位的鳞状上皮细胞良恶性肿瘤病变有关[32]。一项有关食管癌的Meta 分析报道，全世界的 ESCC 患者中存在 HPV 的感染率在11.7%～38.9% 之间[33]。1982 年Syrjanen 等[34]首次提出HPV 感染可能与食管癌的发生存在一定的相关性。随后Yong 等[35]分别计算出感染 HPV16 和感染 HPV18 的比值比(OR 值=3.55，1.25)。而Wang 等[36]通过对全球HPV 与食管癌关系的系统评价，发现食管癌组的HPV 感染率为46.5%，而对照组的为26. 2%。另外有研究[37, 38]发现：分别对食管癌高发地区（中国林州）及低发地区（法国）的病例进行PCR 检测，两地区的HPV 感染率分别为49%和0，提示 HPV作为食管癌的发病因素在地域分布上存在一定的差异性。目前尚无足够证据证明人 HPV 感染与食管癌发病直接相关，仍需要进一步研究证明。

5 家族史

国内研究发现在食管癌高低发地区均存在食管癌家族聚集现象[39]。Garavello 等[40]发现有食管癌家族史的患者一级亲属患食管癌的危险性是无家族史的3.2 倍, Chen 等[41]报道如果父母双方均有食管癌家族史，他们的后代患食管癌的风险将会增加8 倍，一项针对1975～2011 年食管癌高/低发区的大规模流调资料显示食管癌家族史阳性率为31%(13173/42030)[42]。这可能与患者及家属间有共同遗传易感性及所处相同的特定环境有关。而瑞典的一项病例对照研究发现，一级亲属的食管癌病史与食管癌的发病风险无关[43]。

6 其他因素

食管腺癌的发生与Barrett 食管和胃食管反流病有着密切的关系。相关研究[44]发现在西方和我国食管癌变中分别有80%、61%与Barrett 食管相关。一项食管腺癌的病原学研究发现，Hp 感染与食管腺癌的发病风险呈负相关，该作者[45]认为这可能与Hp 感染后导致胃酸分泌量减少有关。但在国外HP 感染率较高的地区并未发现Hp 感染对胃食管反流病具有保护作用[46]。在食管癌高发地区，已有研究报道不良口腔卫生状况是食管鳞癌发病的可能危险因素[47-49]。我国在20 世纪70 年代已有不良口腔卫生状况增加食管癌发生风险的假说[13]。最近研究表明刷牙对食管鳞癌有保护作用，并且牙齿脱落与食管鳞癌的风险升高有关[50]。此外，有研究指出牙齿脱落也是患食管癌的高危因素[51]。一项在泰兴的研究表明具有较高的社会经济地位和食管癌之间为逆向相关[52]。另外，长期睡眠质量差、精神工作压力大、过度疲劳及情绪不稳定等因素也是食管癌发病的相关危险因素[53,54]。

7 小结

近年来，虽然食管癌的病因已被广泛地研究、探讨，并从环境、精神、遗传等多方面揭示了食管癌的相关病因，但是基于中国人口众多，地域广阔，情况相对复杂，更应该结合当地具体情况，采取有效的防治措施。