迷走神经刺激术治疗儿童难治性癫痫的研究现况

田雨灵，张喜莲，宋颖

（天津中医药大学第一附属医院、国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300381）

0 引言

癫痫是临床上常见的中枢神经系统疾病，其在儿童中的发病率高达15.1/万人，严重影响了患儿的生命健康和生活质量；这其中有一部分患儿联合应用2 种或2 种以上包括单药治疗或多种药物组合的抗癫痫治疗方案，同时给予足够剂量或可耐受剂量后，患儿癫痫发作次数未减少或有所增加，从而发展为难治性癫痫，又称作儿童耐药性癫痫[1]。儿童难治性癫痫是指接受2 种或2 种以上抗癫痫治疗方案患儿癫痫发作未减轻或加重的中枢神经系统疾病（不论是单药治疗还是多种药物的组合）[1]。临床上，难治性癫痫的治疗主要以抗癫痫药物为主，包括卡马西平、左乙拉西坦、丙戊酸钠等。近些年在国内外关于迷走神经系统刺激术（Vagus nerve stimulation,VNS）治疗儿童难治性癫痫的临床应用逐渐增多。VNS 作为儿童难治性癫痫的辅助治疗手段，适用于药物难以控制且不具备手术指征的难治性癫痫患儿[2]。研究表明，VNS 治疗难治性癫痫患儿可减少癫痫发作次数及持续时间，改善认知功能，且安全性较高[3]。本文通过检索中国知网、万方数据库、PubMed 等数据库2010 年至2020 年以来发表的相关文献对迷走神经刺激术治疗儿童耐药性难治性癫痫进行了如下系统综述。

1 机制与方式

1.1 作用机制

目前，VNS 临床应用的显著效果逐渐引起国内外学者的关注，但是其治疗癫痫的作用机制和显效机理未完全明确，现将其可能机制如下阐述如下。

1.1.1 直接联系论[4,5]

即VNS 通过直接刺激迷走神经，作用于中枢神经系统，继而抑制癫痫发作。迷走神经的主要成分是感觉神经，经躯体和内脏传入，在孤束核中继后，投射到丘脑、杏仁核和前脑等区域；VNS 传入电刺激信号，通过对孤束核，蓝斑核和网状激活系统进行调整，直接或间接地对丘脑，杏仁核，海马等结构进行作用，影响中枢神经系统，抑制了脑内癫痫回路的放大作用。

1.1.2 免疫因子论[6]

促炎细胞因子和炎症反应被认为可能是癫痫发作的重要原因之一，长期刺激迷走神经可以减少促炎细胞因子白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子（TNFa），增加抗炎细胞因子白细胞介素-10（IL-10）、皮质醇、色氨酸代谢产物3-羟基炔诺氨酸（3-OH-KYN）和犬尿烯酸（KYNA）等，从而导致神经毒性降低，神经保护的代谢物增加，皮质醇水平的正常化，引起免疫系统再平衡和抑制了炎症反应，达到控制癫痫发作的目的。

1.1.3 突触重塑论[7]

VNS 对迷走神经进行电刺激后，通过分析突触后密度（PSD）蛋白质组成发现，VNS 差异调节了其中22 种蛋白的表达水平，并且变化大于150%，这些显著增加表达的蛋白质子集包括抗癫痫药加巴喷丁的主要靶点轴突蛋白1（neurexin-1α）、钙粘素13（cadherin 13）和电依赖性钙通道α2δ1（VDCC α2δ1），同时降低了电依赖性钙通道γ3（VDCC γ3）的表达，进而证明了兴奋性突触的可塑性有助于改善癫痫的过度兴奋性，提高癫痫发作阈值并抑制癫痫发作状态，对患儿的癫痫发作起到了改善作用。

1.2 治疗方式

VNS 的治疗方式主要分为两种，传统的植入性迷走神经刺激术（i-VNS)和非侵入性的新型经皮迷走神经刺激术(t-VNS)，现将两种治疗方式作如下具体阐述。

1.2.1 i-VNS

朱仁祥等[8]阐述了i-VNS 治疗方式，即患者取平卧位，肩背部垫高，头向右偏以充分暴露左侧颈部（由于大部分与心脏搏动有关的自主神经纤维位于右侧迷走神经内，故选择左侧神经是为了尽可能减少对心脏节律的影响），常规消毒铺巾，在左侧胸锁乳突肌中部前缘做一个3 厘米左右的横向切口，然后分离并切开颈括肌，使迷走神经暴露于颈动脉和颈内静脉的后面。在左锁骨下方再做一个横向切口，切口处的肌肉浅层植入脉冲发生器。将导线从左锁骨下切口通过隧道棒插到颈部切口端，电极固定于迷走神经，连接电极与脉冲发生器，检查设备状态，一切正常即可缝合切口。脉冲发生器发射电流，通过迷走神经传导，继而影响脑电活动及神经递质的变化，以有效抑制癫痫的发作。

1.2.2 t-VNS

荣培晶等[9]将电极头接于患者耳廓三角窝，用金属丝连接其与经皮神经电刺激仪，予电刺激强度1mA，频率20-30Hz，脉冲持续时间≤1ms，治疗前和治疗后每隔8 周（共24 周）进行问卷随访，癫痫发作频率均不同程度的显著降低。外耳耳廓区域主要由迷走神经的分支支配，通常被成为Aldeman"s 神经，孤束核被认为在迷走神经刺激治疗癫痫机制中发挥了重要作用，电针耳甲区能够抑制孤束核神经元的癫痫样放电，使癫痫发作次数减少，有效地抑制癫痫发作。荣培晶等[10]同时认为t-VNS对穴位-外周神经-脑网络-机体功能进行整体调节，治疗效果与经典的植入性迷走神经刺激术相当，同时还克服了上述植入性迷走神经刺激术的设备成本高昂、相关的手术风险和有创性等缺点。综上，t-VNS 是一种采用经皮电刺激耳部迷走神经分布区可以达到治疗癫痫的目的创新性非侵入性的新方法，为VNS 技术的进一步发展提供了可行性依据。

2 适应症

2013 年美国神经病学会发表的新版指南[11]对VNS 的适应症进行了扩展说明，推荐VNS 用于治疗儿童癫痫、Lennox-Gastaut 综合征及改善成年癫痫患者的抑郁情绪；对于不适合治愈性切除手术治疗或手术治疗失败的儿童癫痫患者，VNS可以作为辅助治疗，同时提到VNS 前需进行全面评估，以排除可治性的癫痫发作和非癫痫发作。但VNS 治疗难治性癫痫的具体手术适应症目前仍尚无统一标准，近年来随着相关研究逐渐成熟，以下为相关学者提出的建议参考适应证。

李潇啸等[12]综合国内外文献、指南或共识，认为VNS 的手术适应证主要包括：①药物难治性癫痫；②有多个病变部位或病灶定位不能明确；③不适合切除性手术的难治性癫痫；④病灶切除术等癫痫手术失败者；⑤严重的抗癫痫药副作用；⑥不能耐受开颅或对开颅手术有顾虑者。手术禁忌证：①存在进行性神经系统疾患、精神疾病、心律不齐、消化性溃疡以及全身状况不佳者；②如果患者有通过病灶切除术等手段控制发作的可能性，不建议首选VNS。

张恫等[13]研究表明，对于任何病因的药物难治性癫痫均可以选VNS，以下选择建议供参考：①发病早、癫痫病程短可能比癫痫病程长的效果更好；②局灶性、多灶性可能比全面性癫痫的效果更好；③对一些年龄依赖性癫痫综合征比LGS、Dravet 综合征等效果可能好；④EEG 发作间期一侧放电的或多灶性放电的比广泛性放电的效果可能好；⑤对于一些适合切除性癫痫手术的，如颞叶内侧硬化/海马硬化、皮层发育不良等，仍优先选择手术治疗，若患儿监护人不接受颅内手术的也可以尝试VNS 治疗。

3 术后评估

3.1 疗效

VNS 治疗儿童难治性癫痫的疗效主要体现在减少癫痫发作次数、缩短癫痫发作时长，同时较药物性治疗还有改善患儿认知功能的优势。

3.1.1 癫痫发作方面

方铁等[14]进行了一项单中心的回顾性研究，连续纳入32名难治性癫痫患儿，在其所在医院行IVNS 手术,术后每3 个月对患儿随访1 次，每位患儿随访时长均超过3 个月，并且对患儿IVNS 手术前后的发作频率、发作持续时间、发作后状态、发作类型进行记录和统计，结果显示，术后12 个月的平均发作减少率为66.62%，有效率为 77.78%，且随治疗时间的延长，发作减少率逐渐增加，提示该治疗具有时间累积效应。Orosz 等[15]在欧洲进行了一项多中心、回顾性研究，纳入347名年龄范围在6 个月至17.9 岁的难治性癫痫患儿，为其植入VNS 治疗装置治疗耐药癫痫。研究结果显示，术后6 个月、12 个月、24 个月，分别有32.5%、37.6%、43.8%患儿发作频率减少≥50%，（通顺语句）并分别有5.1%、4.6%、6.7%的患儿达到癫痫无发作。结果表明，VNS 辅助治疗儿童耐药癫痫可降低发作频率，同时通过术后2 年的随访调查得知，患儿对于VNS 植入装置具有良好的耐受性。Elliott 等[16]研究发现，IVNS 能减少癫痫发作的次数，儿童的整体效果优于成人，在发作减少率大于 90% 的患者中儿童患者的比率要高于成人患者。综上可知，大量的临床证据表明，VNS 治疗疗效明显，术后可明显降低患儿的癫痫发作频率。

3.1.2 认知功能方面

李莉莉等[17]认为抗癫痫药物作为治疗癫痫的常规手段，长期应用的过程中，会对患者的认知功能产生损害，加上部分患者抗癫痫药物效果不理想或无效，发展为难治性癫痫。因此VNS 作为一种更为理想的干预手段，改善患儿症状的同时，还能改善患儿的认知功能，提高患儿的生活质量。李定一等[18]为探求VNS 对难治性患儿认知功能的影响，纳入其所在医院收治的35 例学龄期难治性癫痫患儿作为癫痫组，30 例与癫痫组患儿年龄、性别相匹配的健康儿童作为对照组，癫痫组患儿经常规检查和充分协商后行VNS 手术，采用韦氏儿童智力量表第四版中文版（WISC-Ⅳ）对癫痫组患儿手术前后和相匹配的对照组儿童进行测评比较。结果表明，通过术后平均16 个月的随访得知，71%的癫痫组患儿术后发作频率减少≥50%。同时，癫痫组患儿VNS 手术前后经WISC-IV 评估出的工作记忆评分、加工速度评分及认知效率评分的提高分值均不同程度的高于对照组儿童。（精准表述）且分析两者关系知，疗效的改善与认知能力的改善程正相关。综上可知，VNS 术对于儿童难治性癫痫有良好的疗效，可有效较少癫痫的发作频率的同时，还能不同程度上的提高患儿的一般能力和认知效率。

3.2 安全性及耐受性

赖其伦等[19]研究发现，VNS 装置植入的安全性与耐受性可以分为两类：装置植入相关和 VNS 刺激相关。①电刺激相关的不良反应：最常见是频率相关反应，包括声音变化、咳嗽、呼吸困难、感觉异常、头痛和疼痛。儿童患者比成人更易发生切口感染。多数不良反应会随着治疗时间的延长而缓解。声音改变是常见且令人烦恼的不良反应，在接受VNS 治疗3 个月后发生率为 62%，但在 5 年时只有 20%患者仍存在。②VNS 装置植入相关的不良反应：主要是心脏的不良反应，通常发生在手术室，在装置开始调试时，极少数患者在VNS开始后数年发生心脏不良反应。相比于低频刺激组，高频刺激组不良反应更常见。

4 结论

综上所述，神经调控术VNS 可以避免长期、大剂量服用抗癫痫西药所带来的不良反应和损害儿童认知能力的隐患，同时也可扩展了常规外科手术的治疗局限性。近些年，VNS治疗儿童难治性癫痫的临床应用逐步增多，其安全、有效且能改善患儿认知能力的优势逐步突显。但是，我国国家药品监督管理局于 2000 年7 月3 日正式批准开展VNS 以来，由于神经电刺激装置价格昂贵且对部分患者疗效不显著，国内尚未在临床大规模开展儿童难治性癫痫的 VNS 治疗。随着我国经济的不断发展以及对癫痫发病机制研究的深入，VNS 在癫痫治疗中的应用将更加广泛。目前，关于VNS 治疗儿童难治性癫痫的作用机制以及最佳刺激模式等问题仍不明确，有待阐明。国内应积极开展关于VNS 的多中心、大样本的临床研究，以探索适应我国癫痫儿童的最佳治疗方案[20]。