NICU中抗生素使用的研究进展

石瑞方，陈丽萍，祝鑫鑫，程亚颖

(1.河北省人民医院，河北 石家庄 050000；2.华北理工大学研究生院，河北 唐山 063000)

0 引言

新生儿感染性疾病占新生儿期疾病谱中75%以上，一直是新生儿重症监护病房(NICU)的热点问题[1]。抗生素可有效控制细菌感染及其疾病进展，是NICU最常用的药物[2]。合理的抗生素使用可明显提高NICU患儿的存活率，但是，过度使用会导致诸多不良后果，包括未来感染的风险增加和死亡率升高等[3]。因此，对于NICU的抗生素管理显得尤为重要。本文主要对近年来NICU中抗生素使用的优缺点、经验性抗生素治疗的现状、以及诊断检测手段对抗生素使用的指导作用进行综述。

1 NICU中抗生素使用现状

每年约有400万新生儿死亡，其中新生儿感染导致的死亡占36%[4]。新生儿器官功能尚不完善、免疫机制尚未健全、肠道微生态有待建立，细菌屏障功能薄弱。而且NICU中有创操作较多，院内感染的风险相对较高，尽早经验性应用抗生素可有效控制细菌感染，防止疾病进展，极大地提高了NICU患儿的存活率，因此抗生素是NICU最常见的处方药物。然而，不必要的抗生素暴露与不良后果的风险增加有关，包括坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis，NEC)、晚发型败血症(late-onset sepsis，LOS)、念珠菌的定植与感染，以及死亡等[5]。因此，NICU中抗生素的管理尤为重要。

目前，NICU中抗生素的使用尚无统一标准。最新一项研究指出，为了预防新生儿败血症，超过75%的极低出生体重儿和超过80%的超低出生体重儿接受了抗生素治疗[6]。在美国儿童医院的大型管理数据库(NICHD Neonatal Research Network)中，近3/4的新生儿在出生后24h内入住NICU并接受了抗生素治疗，在参与研究的22个中心中，各地早产儿在出生后第1周内接受抗生素治疗的比例为16%-77%，而经培养证实的早发型败血症(early-onset sepsis，EOS)发生率仅为0%-7%[7]。Schulman[8]等回顾性分析了美国加利福尼亚州127个NICU的新生儿资料，发现在这些NICU中，经血培养证实的细菌或真菌感染率、NEC发生率、病死率差异无统计学意义，但抗生素使用率相差40倍之多。这些研究提示目前抗生素的使用缺乏明确依据，并存在过度使用现象。

美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)制定了医院抗生素管理的总体目标。这些指南推荐了抗生素使用的起始和终止、感染和生物标志物检测的优化、选择经验性和最终性抗生素治疗以及限制经验性治疗的持续时间[9]。Schulman[10]等人最近报道，2013年至2016年，加州130个NICU的抗生素使用率显著下降了21.9%。另外研究发现，与没有进行抗生素管理的中心相比，进行抗生素管理中心的抗生素使用率降低了更多，这强调了抗生素管理的重要性。

2 NICU中经验性抗生素治疗策略

2.1 早发型败血症

EOS是指发生在生后72h以内，病原菌在分娩前或分娩时通过母婴垂直传播引起的新生儿败血症[11]。EOS的临床表现可不典型，对于早产儿EOS，如不及时使用敏感抗生素，会导致严重的后果甚至死亡，因此对于EOS高危儿在出生后除了进行常规的EOS实验室检查外，还需同时开始经验性抗生素治疗[12]。目前EOS患儿应用抗菌药物的指征主要依靠高危因素及临床医生对患儿临床表现的判断。对于疑似EOS的新生儿，依据围生期的高危因素及早产的胎龄或母亲有绒毛膜羊膜炎等，即使暂时没有异常临床表现，在出生后也应尽早使用抗菌药物[13]。2019年国内新生儿败血症诊断及治疗专家共识建议首选氨苄青霉素(或青霉素)联合第三代头孢类抗生素作为一线抗菌药物组合，这主要是针对国内外EOS患儿中最多的B族链球菌和大肠埃希菌[14]。而2020年湖南省新生儿科专家共识建议选用氨苄青霉素或阿莫西林联合β-内酰胺酶抑制剂复方制剂，如氨苄青霉素+舒巴坦或者阿莫西林克拉维酸钾作为一线抗菌药物，以尽量减少病房内耐药菌的产生[12]。

为了减少新生儿早期抗生素暴露，近年来美国学者通过对60多万新生儿的数据进行分析，开发出一种多变量EOS风险评估模型(EOS风险计算器)[15]。Yi H[16]等应用该计算器发现在重庆医科大学儿童医院的EOS患儿中，生后12h内5.4%患儿没有任何临床表现，16.1%症状不明确，只有78.5%有明确的临床表现，该研究认为EOS风险计算器可以很好地预测EOS的风险。Carola[17]等应用该计算器对孕母患绒毛膜羊膜炎的患儿进行预测，发现虽可减少新生儿的抗生素使用率，但会漏治一些无临床症状但培养阳性的EOS患儿。因此该模型在临床应用的安全性仍需大规模前瞻性研究的验证。

2.2 晚发型败血症

LOS通常定义为生后72h后开始的侵袭性细菌或真菌感染。最常见的原因是医院感染，如导管相关性血流感染或呼吸机相关肺炎。经验性治疗LOS比EOS更具挑战性，因为其潜在的病原体种类繁多，包括革兰氏阴性杆菌、革兰氏阳性球菌、厌氧菌、假单胞菌和念珠菌等。一般来说，LOS最常见的病原菌是凝固酶阴性葡萄球菌(CONS)、大肠杆菌和其他革兰氏阴性杆菌以及金黄色葡萄球菌。NICU中的大多数金黄色葡萄球菌是甲氧西林敏感型(MSSA)。半合成青霉素和氨基糖苷类提供针对革兰氏阴性菌、MSSA和GBS的覆盖，因此这两者联合治疗是疑似LOS合理的经验性治疗方法[18]。然而，当MRSA的风险很高时，例如在疫情爆发期间或已知新生儿有定植MRSA时，建议使用万古霉素。大多数医生倾向于使用氨基糖苷类药物对抗革兰氏阴性菌，但需根据具体情况调整覆盖率，例如，如果疑似脑膜炎，建议使用第三代头孢类抗生素。当获得培养结果时，应及时调整抗菌方案[19]。

2.3 坏死性小肠结肠炎

坏死性小肠结肠炎(NEC)是新生儿感染性疾病中主要的死亡原因之一，多种因素可以导致NEC的发生，其中30%-40%的NEC患儿可合并败血症。因此国内最新指南推荐对疑似或确诊NEC患儿常规使用抗生素，抗生素的选择应覆盖新生儿败血症常见病原菌，现普遍认为对革兰氏阳性、革兰氏阴性和厌氧菌的覆盖是必要的[18]。大量实践证明，即使在单中心内，抗生素的使用情况也是不完全一致的，在不同中心可能存在更显著的差异[10]。由于缺乏明显证据，在最佳抗菌方案上暂未达成共识，国内通常选择甲硝唑、碳青霉烯类、头孢类抗生素。另外，考虑到LOS的临床表现可能与疑似NEC相似，疑似NEC的新生儿可使用半合成青霉素和氨基糖苷类治疗。

3 诊断检测对NICU抗生素使用的辅助作用

血培养是新生儿败血症诊断的金标准，但采血时是否严格无菌操作、采血量以及采血前是否使用抗生素等因素都可能影响培养结果，因此其结果的滞后性以及假阴性率、假阳性率均较高。

3.1 生物标志物

炎症和感染的生物标志物早已被用于指导NICU中抗生素的使用，特别是急性期反应物，包括C反应蛋白、降钙素原和各种细胞因子等。但是这些生物标志物反映的是全身炎症，这种炎症也可能是由细菌感染以外的其他疾病引起的。所以即使联合使用，也不足以成为新生儿是否使用抗生素的唯一决定因素。因此生物标志物目前最明确的作用是确定抗生素使用的疗程。Hemels[20]等人观察到，当新生儿临床症状改善、C反应蛋白水平下降时，该中心的大多数CONS菌血症可以在开始使用抗生素72h内好转，他们对符合上述标准的新生儿使用3天或7天抗生素治疗的结局进行观察研究，发现两组患儿的结局并无差异。Cuoto[21]等人进行了一项研究，经血培养确诊败血症的患儿，在C反应蛋白降至12mg/L时停用抗生素，住院天数显著减少。

3.2 微生物检测技术

临床微生物学的重大技术进步，加快了通过快速分子技术鉴定血液培养中的病原体的过程。与传统方法相比，细菌原位荧光杂交、微阵列、多重PCR等快速诊断检测方法可以缩短菌种鉴定所需的时间，帮助临床医生更迅速有效地选择抗生素。有关成人的研究表明，常规使用微阵列技术可以指导及时治疗革兰氏阳性菌败血症[22]。一项前瞻性的随机对照试验表明快速多重PCR在选择敏感抗生素的使用和减少抗生素的使用时间方面是更有效的[23]。宏基因二代测序技术可以直接从血液成分中检测病原体，大大缩短了病原体检测和鉴定的时间[24]，该技术对成人人群感染性疾病的诊断价值及临床应用已被验证，在新生儿人群中仍需进一步研究。

4 总结

综上所述，合理的使用抗生素可以极大地提高NICU患儿的存活率，但过度使用会带来众多不良后果。NICU中的抗生素治疗大多启动于经验性治疗，实验室检测技术的发展为抗生素的使用策略尤其是其疗程方面提供了诸多便利。目前，不同中心NICU中抗生素的使用及管理尚存在很大差异，需要更多临床研究来指导规范使用。