失眠与炎症中性别差异的研究现况

王东梅，邢璐，梁炜*

(1.济宁医学院，山东 济宁 272000；2.深圳市康宁医院，广东 深圳 518000)

0 引言

失眠(insomnia)被定义为睡眠的启动、维持困难及日间功能受损，是最常见的睡眠障碍之一[1]。失眠已成为重要的公共健康问题，影响着10%～30%的普通群众[2]，给社会和个人带来了巨大的经济负担[3]。失眠会增加患精神疾病的风险[4]，是糖尿病、心血管疾病的危险因素[5-9]。一项对荷兰、英国和美国的110万人群的一生睡眠结构的荟萃分析[10]显示，四分之一的人睡眠时间低于其年龄阶段的推荐值。

炎症(inflammation)通常是免疫系统对感染或损伤(如伤口)作出的防御反应，一般对机体起保护作用，包括血流增加、炎症介质的释放和免疫细胞向受损伤部位的迁移，表现为受损伤部位的发红、肿胀、发热和疼痛。然而，在持续刺激下，慢性全身炎症可导致身体的损害，促进疾病状态的发展。研究[11]发现慢性炎症与心血管、代谢性、自身免疫性疾病以及神经退行性疾病和癌症有关。

越来越多的研究表明女性失眠患病率高于男性[12,13]。Zhang B等[14]进行的Meta分析显示女性失眠率约为男性的1.5倍。与失眠症状相关的抱怨和困扰在女性中更常见，且女性有更多的躯体不适和白天的功能障碍[15]。睡眠紊乱与炎症有关[16,17]。不少的研究发现失眠和炎症反应中存在性别差异[18,19]，这可能解释男性与女性失眠的不同。现将归纳和总结失眠炎症反应的性别差异，探讨其中可能的机制，为更好的预防和适当的干预治疗失眠性别差异奠定基础。

1 睡眠时间与炎症因子

睡眠不足作为一种刺激可激活免疫系统，产生促炎因子，进而引起机体炎症反应。经研究发现，睡眠不足时导致白细胞转录反应，通过核因子kB(NF-kB)炎症信号系统以及经典的激素和生长因子反应途径介导炎症反应[20]。例如，在一夜睡眠不足后，早晨的白细胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)和肿瘤坏死因子-a(tumor necrosis factor-a，TNF-α)明显高于睡眠正常早晨的水平。进一步发现，睡眠不足导致IL-6信使RNA转录增加3倍以上，TNF-α信使RNA转录增加2倍以上。另外，一项汇集了72项研究的荟萃分析显示睡眠障碍与较高的CRP(C-reactive protein，CRP)和IL-6水平相关[21]。主观测量的较短的睡眠时间与IL-6或CRP水平无关，但客观测量的较短的睡眠时间与较高的IL-6水平显著相关。睡眠障碍和睡眠时间均与TNF-α无关。实验性睡眠剥夺和睡眠限制与CRP、IL-6或TNF-α无关。然而，有研究发现CRP水平与睡眠时间(多导睡眠描记法和自我报告)之间没有显著关联[22]。有学者发现周末补足睡眠可能有利于成人的低级别全身炎症，特别是那些工作日睡眠时间低于6h的人[23]。

炎症因子水平升高和睡眠时长呈U形关系[24,25]，且存在性别差异。有研究[18]发现，当男性睡眠时间短(＜7h)时CRP水平显著升高，而女性中未发现此现象。另外，女性似乎对长时间睡眠更敏感，长时间睡眠与年轻女性的CRP升高有关，而与年轻男性无关。睡眠不足会增强女性的炎症反应，女性在睡眠缺失后的早晨NF-kB水平升高[26,27]，这种趋势在男性受试者中未被发现[26]。在一夜睡眠不足后，早上的IL-6和TNF-α的水平在女性和男性中均有类似的增加，但之后的白天，在细胞免疫激活方面发现两性差异，即女性在傍晚时产生的这些细胞因子增加，而男性中则减少[27]。

2 失眠症状与炎症因子

炎症细胞因子影响睡眠模式。有研究表明IL-6或γ-干扰素不仅抑制人的前半夜的慢波睡眠(slow-wave sleep，SWS)和非快速眼动睡眠期(non-rapid eye movement sleep，NREM)，还减少快速眼动睡眠期(rapid eye movement sleep，REM)，但这些细胞因子促进动物的NREM睡眠[28]。

睡眠参数与炎性细胞因子间存在两性不同。一项[19]对374名社区参与者进行腕动描记监测显示，女性较高的入睡潜伏期与较高的IL-6和CRP水平相关，但在男性中未发现此相关性。采用匹兹堡睡眠质量指数评估睡眠质量和睡眠症状发生频率，在210名无睡眠障碍病史的健康男性和女性进行的研究表明，总体睡眠质量差、频繁的入睡问题和较长的入睡时间与炎症生物标志物相关，但仅对女性而言[29]。精神分裂症患者往往伴有睡眠问题，研究发现，与男性精神分裂症患者相比，女性精神分裂症患者睡眠质量较差，CRP和IL-6水平也较高[30]。

有学者对近300名绝经前后的女性进行的调查表明，较低的睡眠效率和入睡后更多的清醒时间与较高的血管假性血友病因子循环水平独立相关。同时较低的睡眠效率与较高的IL-6循环水平相关[31]。另外，在瑞士的普通女性民众中展开的研究显示，睡眠维持和清晨醒来困难与较高的CRP水平相关，而睡眠时间(主观或客观)均与CRP无相关性，且失眠症状与IL-6或TNF-α水平无相关[32]。该研究还发现快速眼动期睡眠增加与CRP水平降低有关。

3 失眠和炎症反应性别差异的机制

男性与女性炎症功能不同。炎症活动中观察到的性别二态性部分是由生殖激素的差异驱动的，雌激素调节女性的炎症活动[33]。雌激素对细胞活性和细胞因子分泌的影响似乎高度依赖其浓度，其中高水平的激素与抑制活性相关，而低水平时与细胞因子刺激作用有关，例如低剂量雌激素可导致IL-6、白介素-1β和TNF-α水平升高，而高剂量时可抑制炎症活动[34]。经研究发现，在低激素水平下，女性表现出增强的抗原呈递能力和增加巨噬细胞和中性粒细胞的吞噬活性[35]。还有研究显示，在接种疫苗后女性通常会产生更高的抗体反应，并经历更多的不良事件。不幸的是，这种增强的女性免疫反应原性被认为使女性对传染病更有抵抗力，但反过来也有助于提高女性自身免疫的发病率[36]。雌激素对女性炎症反应调节作用可能是性别差异的其中一个原因。

下丘脑-垂体-肾上腺(The hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)轴是大脑的主要回路，它将感知到的应激事件整合到恢复生理平衡所需的自主神经内分泌变化模式中，睡眠与HPA的功能有着密切的相互关系[37]。研究表明男性与女性对压力应激反应不同[38,39]。例如，有研究表明雌性小鼠而非雄性小鼠表现出下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活，促肾上腺皮质激素水平显著升高[40]。研究证实更多的睡眠问题和更长的睡眠时间预示着更高的皮质醇反应，对女性而言尤其明显[39]。压力与炎症有关，当暴露于急性心理应激后，循环炎症标志物水平增加[41]。压力反应中存在性别差异，这也许导致压力与炎症活动关系中出现性别不同。研究发现急性炎症反应和全身炎症关系中存在性别差异[42]，具体表现为，男性IL-6反应的大小与静息CRP呈正相关，而女性IL-6反应的大小与静息CRP呈非显著负相关。此外，与男性相比，女性表现出更大的应激源诱发的IL-6反应[42,43]。

童年创伤引起成年后炎症因子水平变化，可能增加心理疾病的易感性，但这在男性与女性中表现不同。早期生活应激暴露可能导HPA轴和皮质醇产生失调，具有性别特异性的影响，女性更有可能对应激源有反应，而男性很可能对应激源没有反应[44]。最近的一项meta分析表明，暴露于童年创伤，包括身体、性和精神虐待，与成年后IL-6、TNF-α和CRP的循环水平增加有关[45]。有实验发现，白介素-1β和TNF-α在暴露于宫内炎症的雄性小鼠的大脑中增加，而在雌性小鼠中没有发现上述炎症因子变化[46]。一项对2232名儿童从出生到18岁跟踪调查[47]表明，童年创伤与年轻妇女C反应蛋白水平升高有关，且不受潜在的遗传影响和其他关键风险因素的影响。

4 总结

鉴于目前研究来看，虽然结果存在不一致性，可以肯定的是失眠会导致循环的炎症因子水平发生变化，并且这些变化在男性和女性中有所不同，睡眠不足时，女性炎症反应更强，女性失眠症状与CRP和IL-6水平升高密切相关，这也许是炎症相关疾病在女性人群中高发的原因。失眠和炎症性别差异的具体机制尚不明确，目前关于此类的研究有限。据现有的研究结果，失眠与炎症的性别差异可能与雌激素对免疫调节作用、男性和女性应对压力反应不同和早期应激与炎症活动中存在性别差异有关，未来需要更多的研究来探究失眠与炎症反应的性别差异的机制。