Hhcy与AIS患者溶栓预后的相关性研究进展

沈嘉明，黄捷，于文武

(1.承德医学院，河北 承德 067000；2.沧州市人民医院，河北 沧州 061000)

0 引言

在我国脑卒中已成为致成年人残疾、死亡的首位病因，受到了人们的广泛重视，其中急性缺血性脑卒中又称急性脑梗死占我国卒中比例最大约70%[1]。及时、合理的治疗方案能有效的改善溶栓患者的预后。静脉溶栓的治疗方法，目前被认为是能够有效改善患者脑血流情况最主要的治疗措施。但是溶栓治疗的有效性及患者的预后受到如患者年龄、入院治疗时NIHSS评分、糖尿病、发病到治疗的时间等多种影响因素的影响[2]。近年来有越来越多的临床资料和研究显示同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平的升高与缺血性脑卒中的发病及其疾病的严重程度有关[3]。但是对于其能否用作阿替普酶静脉溶栓治疗后不良结局的预测因素，及降低同型半胱氨酸水平后能否改善缺血性脑卒中预后的研究报道较少。本文就近年来高同型半胱氨酸血症与急性缺血性脑卒中患者溶栓预后的相关性研究进展情况总结如下。

1 同型半胱氨酸与高同型半胱氨酸血症

同型半胱氨酸是一种非必需氨基酸，主要由食物中摄取的甲硫氨酸经代谢与去甲基化生成。Hcy在体内主要是经过甲基化途径和转硫化途径代谢的。当同型半胱氨酸的代谢途径受到了阻碍，体内同型半胱氨酸异常积累，外周血中同型半胱氨酸浓度水平随之升高，即为高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia，Hhcy)。有多种因素会导致血浆同型半胱氨酸水平的升高，较为常见的因素主要包括以下几种：①遗传因素：这被认为可能是致使高同型半胱氨酸血症发生的主要影响因素。基因突变可以导致同型半胱氨酸代谢过程中的某些关键酶发生变构或缺陷，同型半胱氨酸的代谢随之发生紊乱，最终引起血浆同型半胱氨酸水平的升高[4]。②维生素辅助因子的缺乏：主要是指叶酸、VitB6、VitB12等同型半胱氨酸代谢过程中辅助因子的大量缺乏。与其他辅助因子缺乏相比，每日在血液中补充0.5～5.0mg的叶酸对于降低血浆同型半胱氨酸水平的效果较好，并且研究表明同时补充维生素B12和叶酸对于降低血浆同型半胱氨酸水平具有协同效应[5]。③患者的性别与年龄：有证据表明，外周血同型半胱氨酸的水平与患者年龄呈正相关，这一现象主要是因为随着年龄的增长体内VitB6、VitB12吸收与保留时间逐渐下降，同时这也和老年人体内与同型半胱氨酸代谢相关的酶活性的下降、激素水平的改变、代谢变化、肾功能的减退等有关[6]。有研究显示，男性的高同型半胱氨酸血症的患病率明显高于女性，并且外周血同型半胱氨酸水平在女性绝经以后呈逐渐上升的趋势，这提示体内同型半胱氨酸水平可能与雌激素水平存在某种关系[7]。④服用药物与疾病：服用苯妥英钠、卡马西平、胰岛素、氨甲喋呤等多种药物都会通过不同的途径致使患者的Hcy水平升高。但是当使用青霉胺后，患者的血浆同型半胱氨酸的水平则会出现降低。恶性的贫血、甲状腺功能减低、急性淋巴性白血病、某些原发性癌症(如慢性乳腺癌、卵巢癌等)的患者往往也会伴有Hcy水平的升高；慢性肾衰的患者其血浆中的同型半胱氨酸水平通常与其肌酐水平成正相关；对于患有实体瘤和牛皮癣的病人而言，血浆中的同型半胱氨酸的浓度也有可能会出现不同的程度的升高[8]。⑤其他因素：体内同型半胱氨酸水平还可能会受到抽烟、喝酒、缺乏运动、饮用大量咖啡及某些精神心理因素的影响。

2 高同型半胱氨酸血症与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是常见的血管病变，也是引起缺血性脑卒中的首要危险因素。其主要特征是大中动脉内膜脂质沉积、粥样硬化斑块形成和纤维组织的增生。有证据表明高水平的同型半胱氨酸可以促进动脉粥样硬化的发生与发展，Hcy水平与动脉粥样硬化程度密切相关[9]。并且Hcy可以作为预测颈动脉粥样硬化及狭窄程度的独立危险因素[10]。Hhcy致动脉粥样硬化发生发展的机制十分复杂。其主要机制大概介绍如下：

2.1 损伤内皮细胞

内皮细胞的损伤是动脉粥样硬化的始动环节，高同型半胱氨酸血症会对血管的内皮细胞造成损伤。其机制可能为干扰NO的生成，减少硫化氢的生成，增加细胞内的活性氧浓度等[11]。

2.2 平滑肌细胞的异常增殖

血管平滑肌细胞的异常增殖是动脉粥样硬化形成和发展过程中的一个重要步骤。高水平的同型半胱氨酸可以通过多种途径来调节血管平滑肌细胞的增殖与凋亡，从而影响动脉粥样硬化的进程[12]。

2.3 影响脂质代谢

同型半胱氨酸可以促使低密度脂蛋白发生氧化，干扰其正常代谢。同时Hcy也会影响高密度脂蛋白对血管的保护作用。一项研究结果表明高水平的同型半胱氨酸可以通过直接抑制ATP结合盒转运体A1(ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1)和ABCG1的表达来影响巨噬细胞的脂质累积[13]。高同型半胱氨酸血症还可以通过降低载脂蛋白、高密度脂蛋白胆固醇和卵磷脂胆固醇酰基转移酶的水平，影响它们在胆固醇逆向转运中的作用，从而影响动脉粥样硬化[14]。

2.4 影响凝血和纤溶系统

Hcy可以通过调节血管内皮细胞ADP酶的活性，减少细胞ADP的降解，引起血小板的聚集，来促进凝血的过程。同型半胱氨酸还可以是通过抑制凝血酶调节蛋白的活性及表达、抑制组织纤溶酶原激活物与血管内皮的结合，增强组织凝血因子活性，激活组织凝血因子Ⅴ、Ⅻ等激素来抑制影响组织凝血和纤溶系统[15]。

2.5 氧化应激机制

一方面Hcy自身产生的多种过氧化物会直接地损害血管内皮细胞。另一方面，细胞外超氧化物歧化酶(SOD)的分泌和表达会受到Hcy的抑制，抗氧化机制受到损伤，引发氧化应激[16]。

2.6 影响炎性反应

动脉粥样硬化的过程中常伴随着血管壁的炎性反应，同型半胱氨酸可以通过激活包括单核细胞趋化蛋白、白细胞介素、黏附因子、CRP、金属蛋白酶等一系列的炎症反应因子来促进动脉粥样硬化的过程[17]。高同型半胱氨酸血症可以通过增加促炎因子IL-1，IL-6和TNF-α来增加机体的炎症反应，并引起动脉粥样硬化和卒中[18]。

3 高同型半胱氨酸血症与缺血性脑卒中

目前国内外已经有大量研究表明高同型半胱氨酸血症是影响缺血性脑卒中发生的独立危险因素之一[19]。Hcy是一个受多种因素影响的易变的危险因素。外周血Hcy水平每降低3μmol/L，脑卒中发生的风险就降低约10%[20]。现摘取几例典型研究来帮助我们分析二者之间的相关性：王莉等的Meta分析结果表明，缺血性脑卒中和复发性脑卒中的发病风险与同型半胱氨酸的水平成正相关，但出血性脑卒中的发生率与血浆Hcy水平无显著相关性[21]。我国的一项针对1258例缺血性脑卒中患者的回顾性研究表明血浆的同型半胱氨酸水平与缺血性脑卒中导致的神经功能缺损程度相关[22]。2017年马砚涛等[23]的研究显示，Hcy水平对缺血性脑卒中患者早期神经功能损伤程度的预测具有一定的价值。我国的一项纳入3309例患者的多中心前瞻性研究显示，同型半胱氨酸水平与缺血性脑卒中预后的相关性可能存在性别差异，女性的同型半胱氨酸水平升高是缺血性脑卒中预后不良的危险因素，男性则不然[24]。一项纳入3799例缺血性脑卒中患者的研究显示同型半胱氨酸的水平与心血管事件的死亡风险及脑卒中的复发风险无关[25]。而SHI Zhi-hong等[26]的纳入2800例患者，包括缺血性脑卒中2587例缺血性脑卒中及213例出血性脑卒中患者的研究得出了急性卒中恢复期的同型半胱氨酸水平升高与复发性缺血性卒中的风险增加独立相关，尤其是在那些患有大血管动脉粥样硬化缺血的患者中尤为明显。但是国外的一项针对71例年轻的缺血性脑卒中患者的研究显示，同型半胱氨酸水平与脑卒中的早期结果无关[27]。而另一项纳入了239例老年缺血性脑卒中患者的研究表明患有多种合并症的老年患者中，血清高半胱氨酸水平的降低和升高均与死亡率增加相关[28]。这表明同型半胱氨酸对缺血性脑卒中的预后影响可能存在着年龄差异。

4 同型半胱氨酸与缺血性脑卒中静脉溶栓治疗

在新的指南中静脉溶栓治疗的适应证进一步扩大。对于符合静脉溶栓治疗适应证的缺血性脑卒中患者，阿替普酶静脉溶栓治疗仍是目前的首选方案。而溶栓带来的风险及患者的预后情况是我们在溶栓前必须认真考虑的问题。如果我们可以找到一个指标来对溶栓的预后情况进行评估，那将给我们的临床实践工作带来很大的帮助。当前国内外已有不少针对同型半胱氨酸水平与缺血性脑卒中预后相关性展开的研究，但是针对缺血性脑卒中静脉溶栓治疗与Hcy水平的研究相对较少。LING Cong等[29]的针对120例缺血性脑卒中患者的研究表明，血清Hcy水平与溶栓治疗的临床结局有关，特异性和敏感性分别为80.3%和58.2%。姚伯昕等[30]对162例患者进行回顾性研究并通过Logistic回归分析，得出了高同型半胱氨酸血症是影响患者静脉溶栓预后的独立危险因素，同型半胱氨酸可以用来预测溶栓患者预后情况的结论。李威丹[31]和王素洁等[32]分别针对前循环和后循环脑梗死患者进行的研究也得出了相同的结论。同时姚力等[33]的研究发现，Hcy可与阿替普酶竞争膜联蛋白A2上的结合位点，阻碍复合物的形成，从而降低纤溶活性。这表明Hhcy可以通过抑制阿替普酶的作用而直接影响溶栓效果。

5 小结与展望

目前已经有大量的研究为高同型半胱氨酸血症和缺血性脑卒中之间的联系提供证据。对同型半胱氨酸的产生与代谢的机制也已基本研究明确。随着对缺血性脑卒中与高同型半胱氨酸血症相关性研究的逐步进展，人们渐渐开始关注Hhcy对静脉溶栓治疗后缺血性脑卒中患者预后的影响，目前已初步得出Hhcy可能为溶栓治疗预后不良的独立危险因素，但是目前的研究多为小样本量的回顾性研究，还需更多大样本量的随机对照研究进一步验证。并且Hhcy导致溶栓治疗预后不良的机制尚未完全明确，在静脉溶栓后尽早对高同型半胱氨酸血症进行干预能否改善溶栓患者的预后亦不明确，这些方向可能会是我们进一步研究的重点。