喉鳞状细胞癌与甲状腺乳头状癌双重癌1例报道

云南省玉溪市人民医院（653100）李世华 宫喜翔 杨玲 张英

喉癌是头颈部肿瘤中较为常见的恶性肿瘤，据国内统计约占耳鼻咽喉部位恶性肿瘤的7.9%～35%，在头颈部恶性肿瘤中排名第三位[1]，喉癌晚期可破坏甲状软骨板并侵犯甲状腺。甲状腺癌也是头颈部常见恶性肿瘤之一，其中有不少晚期甲状腺癌可侵犯喉部，但多发癌罕见。多原发癌(multiple primary cancer，MPC)最早是由Billroth于1889年报道，指同时或先后发生于同一患者体内的同一或不同器官两种或两种以上的原发性恶性肿瘤，至今仍是一种非常罕见的癌症，通常易被临床医生忽视。现报道我科收治的1例喉癌合并甲状腺癌的病例，并结合文献对手术方案及其综合治疗进行探讨。

1 病历资料

患者，男性，59岁，因声嘶9个月、加重伴呼吸困难2周入院。体检：呼吸急促，可闻及喉喘鸣，声音嘶哑，间接喉镜下会厌不肿，右侧室带肿物，累及环后，右侧声带不能窥见，左侧声带活动尚可，声门狭窄。纤维喉镜检查显示：喉腔内大量菜花状新生物，右侧声带固定，声门呼吸区明显狭窄。颈部彩超：甲状腺左叶低回声结节并多发钙化（TI-RADS 4a类），右侧颈部Ⅱ区、左侧颈部Ⅳ区淋巴结增大。

CT检查：考虑喉Ca侵及甲状软骨并右颈部淋巴结转移。诊断考虑：1、喉癌伴颈淋巴结转移（T4NXM0）；2、Ⅱ°喉梗阻；3、甲状腺结节性质待查。患者于2018年5月17日在我院全麻下行支撑喉镜下喉肿物活检+甲状腺癌根治+甲状旁腺自体移植+功能性颈淋巴结清扫（双侧level II、III、IV、V、VI）+全喉切除+咽气管吻合+气管切开+下咽组织瓣修复+局部皮瓣修复术。手术操作顺序：术中先行支撑喉镜下喉肿物取材活检，随后行左侧甲状腺切除术，标本送术中冰冻。待术中冰冻提示喉恶性肿瘤、左侧甲状腺乳头状癌后行甲状腺癌根治+甲状旁腺自体移植+功能性颈淋巴结清扫（双侧双侧level II、III、IV、V、VI）+全喉切除+咽食管吻合+气管造瘘+下咽组织瓣修复+局部皮瓣修复术。

由于患者手术范围较大，为防止术后甲状旁腺功能减低，将右侧上甲状旁腺取下后将其剪碎植于左侧胸锁乳突肌中上段肌肉纤维内。术中常规剖视喉标本见：右侧室带、声带肿物，表面菜花样，左侧室带及前连合、前连合声门下区粘膜表面粗糙，右侧甲状软骨板受侵犯；解剖左侧甲状腺及结节标本，见包块位于左侧甲状腺中下段背侧，大小约1cm×1cm，实性，剖面呈灰黄色，中央组织呈乳黄色，可见钙化灶。

术后病理检查：1、单独送检（右侧喉肿物）高分化鳞状细胞癌；2、（喉）右侧喉室腔高分化鳞状细胞癌，肿瘤大小约3cm×2.5cm，稍隆起跨声门上、下，癌组织侵犯前联合、声门下正中，左侧声门裂隙上、下、右侧杓状软骨组织，可见脉管癌栓；3、（软组织）甲状软骨前右、右侧舌骨与杓状软骨、环状软骨后左侧软组织可见鳞癌侵犯；4、（软组织）会厌软骨前正中，前左及左侧、前右，甲状软骨前左，左侧舌骨与杓状软骨，环状软骨后右侧软组织均未见癌侵犯；5、会厌环切缘、气管软骨环切缘，左、右侧舌骨断端及术中送检（右上切缘、下切缘）冰后组织：均未见癌；6、（淋巴结）（左侧中央区）2枚，未见癌转移；（右侧中央区）4枚，1枚可见鳞癌转移1/4（+）；（左侧2区）6枚，未见癌转移；（右侧2区）10枚，其中2枚可见鳞癌转移2/10（+）；（左侧3区）3枚，未见癌转移；（右侧3区）9枚，其中1枚可见鳞癌转移1/9（+）；（左侧4区）10枚，未见癌转移；（右侧4区）6枚，未见癌转移；7、（喉前淋巴结）镜下未见淋巴结结构，软组织中未见癌侵犯；8、（右侧甲状软骨肌及舌骨）未见癌侵犯；9、（左侧甲状腺）冰后及剩余组织：结节性甲状腺肿并微小乳头状癌，肿瘤大小约直径0.8cm；10、（右侧甲状腺）冰后及剩余组织：结节性甲状腺肿，未见癌侵犯；11、（锥体叶）冰后组织：可见鳞癌组织。

免疫组化：TG（+）、CT（-）、AAT（+）、TPO（-）、TTF-1（+）、CEA（-）、CK19（+）。术后诊断：1、声门上型喉癌（T4aN2bM0，ⅣA期，AJCC2017）；2、Ⅱ°喉梗阻；3、左侧甲状腺乳头状癌（T1aN0M0，Ⅰ期，AJCC2017）。因患者病变范围广，伴淋巴结转移，建议患者进一步行放射治疗，但患者未行放射治疗，现随访两年余，患者健在，一般情况良好，定期复查未见明显复发。

2 讨论

由于该患者病情特殊，术前对手术方案进行了充分的讨论，制定出可行性高、并能最大程度保留患者功能及避免手术并发症的手术方案。我科采用的方案为：术中先支撑喉镜下喉部活检，然后根据B超检查结果行左侧甲状腺及峡部切除术，送术中冰冻。待术中冰冻提示甲状腺乳头状癌及喉鳞状细胞癌后，行甲状腺癌根治（甲状腺全切除术）→右侧上甲状旁腺自体移植→功能性颈淋巴结清扫（先双侧中央区淋巴结清扫level VI，再行双侧level II、III、IV、V）→全喉切除→咽食管吻合→气管造瘘+下咽组织瓣修复+局部皮瓣修复术。因需行双侧level VI，易切除甲状旁腺，故行甲状腺切除术时应注意甲状旁腺的保护，提前辨别甲状旁腺并保留，必要时行甲状旁腺自体移植。

MPC的诊断标准至今仍多沿用Warren等[2]提出的“金标准”：①所有肿瘤必须具有恶性组织学特征，组织病理学检查为恶性肿瘤；②各种肿瘤必须发生于不同部位，肿瘤彼此分离，无黏膜下或上皮内的恶性变联系；③排除转移癌的可能。本例患者体查、辅助检查提示肿瘤发生于不同部位，术后病检分别为喉鳞状细胞癌和甲状腺微小乳头状癌，皆符合此“金标准”，可以诊断为喉癌、甲状腺微小乳头状癌多原发癌。同时根据先证癌和第二原发癌确诊时间的不同，可分为同时性多原发癌即二者同时确诊或确诊时间间隔＜0.5年；异时性多原发癌即二者确诊时间间隔＞0.5年。本例患者因声嘶伴呼吸困难来我院治疗，术中已行活检确诊为喉癌、甲状腺乳头状癌，同时确诊，可诊断为同时性多原发癌。

由于各地的生活习惯、生存环境、医疗水平、对重复癌的认识程度不一等因素，国内外对重复癌发病率的报道不一。Dong等[3]报道瑞典家庭癌症数据库中1956～1996年诊断的633964名恶性肿瘤患者中重复癌占8.5%。金峰等[4]分析1990～2001年在解放军476医院接受治疗的3292例原发消化系统恶性肿瘤的患者，发现重复癌占2.22%。综上可知MPC不稀少，作为耳鼻咽喉头颈外科医生应该重视头颈部MPC发生的可能。本例患者为喉鳞癌与甲状腺微小乳头状癌重复癌，两种癌症发病率均不在少数[5][6]，但国内至今仅有少数喉鳞癌与甲状腺乳头状癌重复癌的病例报道[7]。

重复癌病因主要集中在遗传易感性、放射性致癌、抗癌激素药物诱发、基因变异等方面，机制尚无定论。Dong等[3]报道的重复癌中上呼吸道和消化道为其常见部位，如下咽癌合并食管癌。有文献提到“区域癌化”（field cancerization），认为同一系统在长期接受相同致癌因素，从而出现遗传学改变，转化为具有恶性的肿瘤细胞，这可能与上呼吸道和消化道重复癌多发相关[8]。喉癌、下咽癌等上气道癌肿是耳鼻咽喉科常见的恶性肿瘤，如果对重复癌认识不足，特别是第二原发癌无任何症状或与第一癌不在相同系统时，容易出现误诊或漏诊。甲状腺微小癌是指直径≤10mm的隐匿性甲状腺癌，韩冰等[9]报道的23例甲状腺微小癌中，19例以甲状腺肿块为首发症状者均合并结节性甲状腺肿或囊性肿块，3例为体检检出，1例因颈部淋巴结转移就诊。甲状腺微小癌因其病灶小、发病隐匿、易漏诊，一旦以颈部淋巴结肿大为主诉就诊时，方错过了最佳治疗时机。

本例患者无明显甲状腺癌表现，在喉部病变检查过程中发现左侧甲状腺结节，术后病理结果证实为甲状腺微小乳头状癌。因此，针对上呼吸道肿瘤患者应积极完善颈部平扫+增强CT、颈腹部B超等检查，且术中切除的甲状腺组织应常规送病理检查，避免漏诊。Nakanishi等[10]在上呼吸、消化道重复癌中观察到P53蛋白聚集和基因突变。董超等[11]发现KAI1/CD82和MMP-7的异常表达与多原发结直肠癌的发生相关。费梦嘉等[12]研究发现，甲状腺乳头状癌与喉鳞状细胞癌既具有肿瘤组织中糖酵解、氨基酸代谢、一碳代谢及色氨酸代谢明显增强的共性代谢特点，脂肪酸代谢产物在甲状腺乳头状癌与喉鳞状细胞癌中又呈现共性的降低，同时又具有各自独特的代谢特征。对于此类患者如有条件可行组织或血液的全基因组测序检测，或许可发现重复癌的相关基因高表达，这也为后续分子靶向治疗提供可行性。

目前手术切除仍是喉癌的首选治疗方式，并依据实际情况配合放射治疗、化学治疗及生物治疗等方式，对待甲状腺微小乳头状癌的治疗方式国内外尚无统一的治疗方案，目前美国甲状腺协会建议对只有低风险、单病灶、腺内型且无头颈部放射线暴露史、无颈部淋巴结转移的甲状腺微小乳头状癌患者行患侧腺叶加峡部切除[13]。本病例患者行甲状腺癌根治+右侧甲状旁腺自体移植+功能性颈淋巴结清扫（双侧level II、III、IV、V、VI）+全喉切除+咽食管吻合+气管造瘘+下咽组织瓣修复+局部皮瓣修复术，建议患者进一步行放射治疗，但患者未行放射治疗。

文献报道完整切除甲状腺乳头状癌后，放射性碘131治疗并不能降低复发率和死亡率[14]，同时国内学者认为放射性碘治疗不宜常规选用，考虑到本例患者术中已完整切除甲状腺癌肿及双侧甲状腺，并行中央区淋巴结清扫术，术后病检中央区淋巴结未见转移，故未行放射性碘131治疗。田慎之等[15]报道，经过积极治疗的重复癌5年生存率明显高于未予治疗的患者，所以对于医生来说，应警惕重复癌的发生，以免贻误治疗时机。