糖尿病足骨髓炎的诊断和治疗

吴语，王波

(重庆医科大学附属第二医院内分泌科，重庆 400000 ）

0 引言

糖尿病足骨髓炎(diabetic foot osteomyelitis，DFO)是指有足部风险(即缺血性、神经性或神经-缺血性)的糖尿病患者涉及踝以下骨和关节的所有感染，通常是由于软组织感染(感染的糖尿病足溃疡)扩散到下层的骨和关节[1][2]。DFO在糖尿病足溃疡中的比例约为20%，是一种难以诊治的感染，并且与复发率、住院率、截肢率、死亡率以及医疗费用的升高相关[3-4]。此外，DFO的最佳治疗方案仍然存在争议，例如抗生素的选择、给药的方式、抗感染的疗程以及是否去除感染骨[5]。

1 DFO的诊断

1.1 临床评估

DFO的诊断通常始于临床疑诊。由于糖尿病神经病变或外周血管疾病存在于大多数骨髓炎患者中，导致感染的临床症状和体征可能是缺如的[6]；有如下临床特征一条或以上时应高度怀疑存在DFO。

A、溃疡位于骨隆起处[7]；

B、溃疡底部可见骨暴露[7]；

C、复发或多发的溃疡[7]；

D、香肠趾（脚趾严重发炎；关节皱褶消退)[8]；

E、持续存在的窦道[9]；

F、长期存在的溃疡；足部软组织炎症或皮肤溃烂持续一周或更长时间[10]；

G、有充足血液供应的溃疡在适当的伤口护理和减压治疗六周后仍未愈合[11]；

H、清创过程中发现骨碎片[12]。

另外初步临床评估时，对感染深度的评估很重要，因为这已被证明与足部溃疡的治疗结果显著相关[13]，由于溃疡的深度很难在有覆盖的老茧或坏死的情况下确定，所以应在清创后进行检查[14]。

1.2 实验室检查

1.2.1 血细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate ，ESR）

van Asten等的一篇荟萃分析表明，在炎症标志物中，ESR是鉴别DFO的最佳炎症标志物[15]。另外一项研究对比了有和没有骨髓炎患者的临床数据，结果表明，以ESR≥为65 mm/h，溃疡大小为≥2cm2，诊断骨髓炎的敏感度为83%，特异度为77%，阳性预测值为80%，阴性预测值为81%[16]。目前已达成共识，ESR>70 mm/h时患骨髓炎的可能性大[17]。然而，需要注意的是ESR正常时亦可能存在骨髓炎[15]。

1.2.2 C反应蛋白（C-reactive protein ，CRP)

最近一篇回顾性文章指出，CRP>7.9mg/dL是预测骨髓炎的最佳临界点，CRP阈值为7.9 mg/dL，敏感性为49%(95%置信区间，41~57)，特异性为80%(95%置信区间，74~86)；在ESR值较高的患者中，CRP有助于区分骨髓炎和软组织感染[18]。

1.2.3 降钙素原（procalcitonin，PCT）

一项研究分析了DFO诊断和随访的炎症标志物，表明PCT是早期诊断骨髓炎的最佳炎症标志物[19]，然而普遍研究表明降钙素原在DFO诊断中的价值不大，且成本效益较低。

1.2.4 肿瘤坏死因子 -α（tumor necrosis factor alfa ，TNF-α）和白介素-6（interleukins-6，IL-6）

一些实验数据显示TNF-α水平升高可能与骨髓炎的组织病理学改变有直接关系，在细菌性骨髓炎中IL-6的局部释放也增加；一组作者利用金黄色葡萄球菌致小鼠骨髓炎的实验模型发现，局部IL-6在感染后早期升高而后下降，肿瘤坏死因子-α在感染后3-28天仍然升高[20]。

总的来说，目前的研究证实ESR可用于诊断DFO，但没有足够的数据支持其他标志物[15]。此外，临床医生仍然面临的一个问题，如何使用这些炎症标志物来评估DFO的治疗效果，尽管美国传染病学会指南建议，先前升高的炎症标志物降低有助于指导停用抗生素治疗，但没有提供停用抗生素治疗的具体标准[21]，未来需要更多的研究来提供此参考标准。

1.3 微生物病原学和组织病理学

1.3.1 微生物病原学

大多数DFO病例是多菌性的，最初常见的病原菌为革兰阳性菌，如金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）；和β-溶血性链球菌，如A组链球菌 (化脓性链球菌)、B组链球菌 (无乳链球菌)、C组或G组链球菌。当溃疡变得慢性时，可能含有失活的坏死组织，并被革兰阴性菌(如铜绿假单胞菌)、肠杆菌科(包括大肠杆菌、变形杆菌和克雷伯氏菌)以及厌氧菌(如类杆菌和梭状芽孢杆菌）所占据。随着住院和广谱抗生素的治疗，溃疡菌群可能会改变，出现耐药的病原体[22]。我国生活在温暖气候中的患者，革兰阴性菌更为常见[23]。

1.3.2 如何明确感染病原体

明确糖尿病足感染的病原体是很重要的，因为长期抗菌治疗的方案需根据微生物敏感性选择。骨组织活检是确诊DFO的金标准[24]，该方法诊断DFO的敏感性为92%，特异性为60%[25]。组织标本使用16S rRNA测序比传统培养的厌氧菌和革兰阳性菌的检出率更高[26]。然而需要注意的是伤口定植菌群和皮肤共生菌的污染可能会导致假阳性结果，而取标本前的抗生素治疗、斑片状感染或难以培养的微生物可能会产生假阴性结果[24]。大多数情况下临床医师无法完成标准的骨组织活检，Malone等指出清创后的深溃疡活组织培养结果与骨组织活检结果有良好的相关性(34例中有25例，73.5%，P<.001)，为检测可能导致骨感染的病原体提供了一种灵敏的方法，在不能进行骨组织活检的情况下，帮助选择抗生素[27]。

骨外黏液样软骨肉瘤（extraskeletal myxiod chondrosarcoma，EMC）是一种极为罕见的软组织恶性肿瘤，具有多向分化的潜能，2013版WHO软组织肿瘤分类将其归为分化不确定的软组织肿瘤[1]。其发病率约占软组织肉瘤的2.3%，发病年龄谱系较广，但以35岁以上成年人为主，发病高峰年龄50～70岁，男女比例2：1[2][3]。多数患者表现为缓慢生长的肿块，多发生于深部软组织，可伴有局部疼痛，近关节处肿物可致活动受限，可发生转移[4]。目前国内外关于EMC的影像学资料较少，大部分为个例报道，其CT表现主要为分叶状黏液丰富肿瘤，常不伴有钙化且不侵犯骨组织[4][5]。

1.3.3 病理组织变化

阳性病理组织学发现包括炎症细胞(中性粒细胞、淋巴细胞、组织细胞和浆细胞)聚集、骨小梁侵蚀、骨髓改变(脂肪坏死、水肿、纤维化和反应性骨形成)[28]，根据骨组织活检中出现的细胞群和组织病理学变化通常分为四种类型：（1）急性骨髓炎；（2）慢性骨髓炎；（3）急性慢性骨髓炎；（4）纤维化期[29]。

1.4 影像学检查

1.4.1 X线平片

X线平片是首选的影像学检查；骨髓炎在X线平片上通常表现为骨皮质破坏、骨膜升高、死骨和骨的严重破坏；然而，这些影像学改变通常在骨感染发生后10-14d才出现。这使得在感染早期诊断敏感性较低；因此，建议在开始时做X线平片检查，两周后再做一次，如果患者随访中没有影像学改变，则不太可能患有骨髓炎，如果出现骨侵蚀，则很可能患有骨髓炎[30]。大多数作者一致认为，在骨组织活检阳性且X线平片有影像学改变(敏感度为97%、特异度为92%、阳性预测值为97%、阴性预测值为93% )的情况下，可以明确诊断DFO[31]。

1.4.2 磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）

MRI通常被认为是用于诊断骨髓炎的检查中最准确的影像检查，尤其是在早期，可以在发病的3-5d内发现骨髓炎；此外，MRI还可以评估受感染软组织的范围和深度，能发现坏死骨、窦道或脓肿[32]。因此，在骨髓炎的诊断上，MRI优于骨扫描。在骨髓炎的病例中，MRI通常表现为T1加权低信号，T2加权高信号；但患肢严重缺血时MRI的特征表现会降低[17]。

1.4.3 电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）

CT在骨髓炎诊断中的作用是有限的，虽然CT在发现坏死骨碎片方面优于MRI，但其总体价值一般低于其他影像检查，CT只能用来确定骨破坏的程度，指导骨活组织检查的操作，或对MRI有禁忌证的患者[33]。

1.4.4 其他影像学检查

临床评估、实验室检查和X线平片的组合足以用于DFO的诊断，无需额外的检查，当这些检查的结果是阴性或相互矛盾时，其他影像学检查可能是必要的。18氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（18fluoro-deoxyglucose positron-emission tomography coupled with computed tomography，FDG-PET）是一种较新的技术，在DFO的少数研究中普遍显示出良好的性能特点，但由于缺乏可用性和成本较高，使用受到限制。而另一个较新的技术，白细胞标记单光子发射计算机断层摄影/计算机断层摄影（white blood cell single-photon emission computed tomography/computed tomography ，SPECT-CT） 也很有前途，一项回顾性研究表明SPECT-CT对DFO诊断的准确性与MRI相似[34]；当SPECT-CT与床边经皮骨穿刺联合使用时，55%的疑似病例不需要抗生素治疗[35]；且SPECT-CT可以评估抗生素治疗结束时DFO的治疗效果[36]。

2 DFO的治疗

DFO治疗的主要目的是降低截肢率（即使是微小的截肢）以及改善导致DFO反复发作的足部生物力学异常[37]。一项前瞻性研究发现，66.9%的病例只用抗生素治疗，13.9%的病例需要截肢，其中1.5%的病例需要进一步截肢[38]。现有的研究已经证明初始保守手术或初始药物治疗都有良好结果；选择通常是基于治疗临床医生的专业和偏好[39]。

2.1 内科治疗

一项回顾性研究表明，几乎三分之二的骨髓炎患者在没有接受外科骨切除的情况下能够痊愈[40]。对于无缺血性或坏死性软组织感染的神经性前足溃疡合并骨髓炎患者，抗生素治疗和手术治疗在治愈率、愈合时间和近期并发症方面具有相似的疗效[2]。同时内科治疗可以避免住院，避免外科手术带来的高昂费用、术后并发症以及手术导致的生物力学改变[39]。因此我们可以选择初始内科治疗。

Senneville等对50名接受非手术治疗的DFO患者进行了回顾，发现只有基于骨组织活检的抗生素治疗才是显著预测缓解的因素[41]；最近一篇综述阐述，通过骨组织活检明确骨髓炎感染的病原菌可能有助于选择最佳的抗生素方案，以避免截肢[24]。而一项对经验性抗生素治疗和骨组织活检培养结果相关性研究表明，仅16例(22.3%)患者的骨活组织检查结果对经验性使用的抗生素敏感，56例(77.8%)患者对所使用的抗生素表现出耐药性[42]。因此建议在抗生素治疗之前确保骨髓炎的诊断，并进行骨组织活检以减少耐药性的产生。

如果病原体对所使用的抗生素敏感，抗生素的给药途径(口服和静脉注射)不会影响疾病缓解率；在出现不良反应或双重感染的人数方面也没有任何差异[43]。

而抗生素在骨组织浓度被认为是骨髓炎治疗成功的决定因素[44]，应该优先选择那些在骨中扩散程度较高(即骨血比>0.3)且具有良好口服生物利用度(即>90%)的抗生素。有趣的是，骨与血清浓度比最高的抗生素(即氟喹诺酮类、磺胺类、环素类、大环内酯类、利福平、呋西地酸和恶唑烷酮类)也是口服生物利用度最高的抗生素，这使得这些药物适合长期治疗骨髓炎门诊患者[45]。当患者的病情有所改善时，可以及早使用这些抗生素进行口服治疗，这有助于缩短住院时间。

一项前瞻性随机试验比较了DFO6周和12周抗生素治疗，结果发现，对于非手术治疗的患者抗生素治疗6周足够了，更长的抗生素使用周期，并不能带来缓解率的提高[46]。

2.2 外科治疗

当有如下情况是需选择外科手术干预：(1)有紧急手术指针，包括坏死性筋膜炎、深层软组织脓肿或坏疽[47]；(2)对合理选择的抗生素治疗无效果(无论是临床表现还是影像学表现)[48]。这些患者手术治疗的延误会导致软组织和骨的破坏，感染的扩散，甚至截肢。

近年出现了一种新的外科概念：保守手术。保守手术是一种只切除感染骨，而不需要进行任何截肢，并结合抗生素治疗的手术，是一个不错的选择，因为它可以减少足部生物力学的变化，并最大限度地缩短抗生素治疗的持续时间[49]。保守性手术失败定义为需要进行任何足部截肢，通常发生在两种情况:(1)在初始手术期间无法进行保守性手术；(2)在初始保守手术后需要进行截肢[50]。

2.3 局部抗生素治疗

局部抗生素治疗是一种很有前景的新治疗方法，它可以绕过患肢灌注不足导致抗生素不到达感染骨这个难题，同时还具有降低截肢率，减短住院时间，减少住院费用等优点[3]。目前常见的局部抗生素治疗为负载抗生素的生物复合材料，一项多中心回顾性研究证明，使用可吸收的生物复合材料的局部抗生素辅助治疗可以使糖尿病足骨髓炎达到90%的治愈率，其中可吸收硫酸钙/羟基磷灰石生物复合材料可以作为有效的空洞填充物，填充切除后的死腔，防止再感染，避免多次手术[51]。然而生物复合材料有许多局限性，如：携带的抗生素量少，可能存在细胞毒性，可能加重局部感染等；因此，Geraghty提出了一种新的局部抗生素治疗方法：骨内注射，通过骨内注射系统的端口将抗生素直接注入感染骨，可使抗生素在感染骨维持持续高浓度，但目前还没有对此方法进行临床实验[3]。

3 小结

总的来说，截止到目前的文献支持骨组织活检是确诊DFO的金标准，但标准的骨组织活检的不能完成时，我们可以选择临床评估、实验室检查和X线平片的组合诊断DFO。而DFO治疗的通常在内科治疗和手术治疗中选择；内科治疗可能出现长疗程使用抗生素的不良反应；而手术治疗可能出现高复发率及术后并发症。局部抗生素治疗是一种可期待的方法，其可绕过一些抗生素治疗和手术治疗的限制。