局部止血剂在根尖手术中应用的研究进展

郑琛，谢志坚

（浙江大学医学院附属口腔医院口腔颌面外科，浙江 杭州 310006）

0 引言

根尖外科手术是通过外科治疗手段去除根尖周病变组织、阻断根管内感染、促进根尖周病变愈合的有效治疗手段[1]。显微根尖手术则凭借显微镜的放打和照明作用，在观察术区解剖细节、精确去除病变组织、分辨骨组织与根尖的界限、减少手术范围和改善术后愈合方面等都有明显的提升[2]，文献统计成功率高达94%[3]。但是相比传统根尖手术，显微根尖手术对视野的要求更高，且倒充填材料在出血环境下可能出现更多的微渗漏，因此需要对术区进行更充分的止血[4]。

目前临床使用的局部止血剂种类较多，本文就目前局部止血剂的研究与应用进展进行综述，以供临床和科研选择合适的止血剂。

1 根尖手术出血原因

手术中出血的原因分全身因素和局部因素。全身因素导致的出血是由于血小板功能不足、纤溶酶活性过高或凝血功能障碍造成的[5]。针对全身因素的出血需要通过补充血小板或凝血因子或停用抗凝药物进行纠正。局部因素出血与根尖手术特殊的手术环境有关，由于上下颌骨骨隐窝内血管高度密集，双侧血管之间互相吻合交通，毛细血管网丰富，且病变周围存在大量的肉芽组织，手术窗口较小视野不佳，部分骨隐窝被牙体组织阻挡形成倒凹，再加上来源于骨面、牙龈、黏膜的渗血，止血难度较大[6]。选择合适的止血剂和止血手段是应对局部出血的主要手段。

2 局部止血剂的种类

理想的局部止血剂应该具备操作简便、起效快、生物安全性好、不影响伤口愈合及骨愈合等条件[7]。目前临床使用的局部止血剂按照其作用机理可分为以下几类：

2.1 支架类止血剂

支架类止血剂是利用自身的疏松多孔结构为血凝块的形成提供支架，通过吸收血小板和纤维蛋白等形成血凝块并膨胀自身，堵塞和压迫出血部位的止血剂[8]。

2.1.1 明胶海绵

明胶海绵是一种动物皮肤的胶原水解产物，一般呈白色或淡黄色，它的止血机制是吸收大量血液，血小板的附着，膨胀自身对创面产生压迫和填塞作用。明胶海绵常用于搭载其他止血剂材料（如肾上腺素等）进行根尖手术的止血[9]。由，明胶海绵的优点在于在于可吸收性好；可操作性好，便于填塞出血部位；抗冲刷，可以在手术中局部血液冲刷的情况下保持结构的完整性；而且免疫原性低，在临床和实验室研究中常将其作为一种理想的给药载体[10]。Vy等对42例应用明胶海绵-肾上腺素止血的根尖手术的前瞻性研究中发现41例可取得良好的止血效果[11]，但对余下1例止血失败没有做出明确解释。其主要缺点在于明胶海绵对凝血障碍患者无效，可能压迫周围神经，影响血管再生等，并且不能用于动脉性快速出血[12]。

2.2 生物活性止血剂

生物活性止血剂包括凝血酶，抗纤溶药物及天然促凝物质。

2.2.1 凝血酶及抗纤溶药物

具有生物活性的止血剂有促凝药物(凝血酶)和抗纤溶药物(氨基己酸[EACA]和氨甲环酸[TA])，两者经常作为止血剂联合使用。凝血酶的止血机制是催化血纤维蛋白原水解成为纤维蛋白、激活凝血因子XⅢ、还可以促血小板聚集和释放等。TA可逆性地抑制纤溶酶原和纤溶酶分子上的赖氨酸结合位点，阻止纤维蛋白的降解，从而发挥其抗纤溶作用[13,14]。在口腔手术中，凝血酶和抗纤溶药物可用于凝血障碍或服用抗凝药物的患者的术中和术后止血[10]，可流动止血胶（FloSeal）是由明胶、凝血酶和自体血浆经过一定混合过程制成的止血剂[15]。在根尖手术中，由于牙根与骨壁之间天然存在的倒凹，常规止血剂难以到达，流动止血剂则可以顺利地进入到倒凹区域以获得更完善的止血效果[16][17]。在使用凝血酶和抗纤溶药物时，要注意不可进入血管，否则可能引起全身危象[18]。

2.2.2 壳聚糖

壳聚糖止血剂（HemCon）是一种由冷冻干燥的壳聚糖制成的海绵状材料。壳聚糖分子结构单元是氨基葡萄糖和乙酰氨基葡萄糖，是自然界中唯一携带正电的碱性多聚糖类物质[19]。壳聚糖的作用机制是通过其携带正电荷可与红细胞、白细胞、血小板、细菌和病毒等有带负电的相互结合，形成稳固的血凝块。壳聚糖还有促进细胞趋化、细胞黏附、生长因子的释放、血小板的活化和局部微血管收缩等作用，有多层次、多角度凝血效果[19]。其优势还有良好的生物相容性、止血能力佳、抑菌性强、可以促进伤口愈合等。壳聚糖对于口服抗凝药的患者止血有效，这说明壳聚糖的促凝血作用不依赖于患者自身凝血因子[20]。Azargoon等在家兔上模拟根尖手术，证明壳聚糖在根尖手术中的止血效果较好，且具有额外的促进新骨生成的能力，这提示用Hemcon止血可以取得更好的根尖手术术后骨再生[6]。壳聚糖的实际应用还需要大量临床研究来进一步验证和改进。

2.3 化学止血剂

化学止血剂是包括含各类化学成分的溶液和凝胶止血剂。由于化学止血剂具有强不良反应，所以推荐使用后用球钻打磨骨壁，以促进骨愈合。

2.3.1 硫酸铁盐

硫酸铁盐是一类历史悠久的止血剂，1857年法国药剂师LeonMonsel首次将它作为止血剂因此又被成称为“蒙塞尔溶液”[21]。止血机制是金属离子与血液中的蛋白质反应形成蛋白质凝块和局部血栓[22]。硫酸铁盐在根尖手术中使用很普遍，Scarano等对24位患者根尖手术的前瞻性研究发现硫酸铁止血效果优良[23]。作为一种化学试剂，它的优点在于价格便宜、可操作性好，起效快。缺陷在于具有强细胞毒性，如果在术区有残留会导致严重的肿胀并发骨坏死，在靠近神经处使用还可能诱发神经坏死[24]。因为根尖手术的术区有大量的神经，血管走行，所以硫酸铁盐使用应注意避开重要的解剖结构，如神经、血管、上颌窦或鼻底，还应该避开皮质骨和软组织，以防灼伤[25]。

2.3.2 氯化铝

氯化铝凝胶（ExpasylTM）是一种含氧化铝和高岭土的蓝色膏剂，原用于口腔修复中的排龈止血，止血机制是铝离子与血液中的蛋白质反应形成蛋白质凝块和血栓，封堵毛细血管止血[26]。氧化铝近来有较多临床前瞻性研究，文献报道其完全止血的成功率可达80%[27]。它的优点和缺点跟硫酸铁盐较为类似，蓝色的染色还易于分辨和清理[28]。

2.4 堵塞剂

堵塞剂类止血剂是通过物理填塞和封闭血管来止血的一类材料，代表性材料是骨蜡。医用骨蜡以蜂蜡、液体石蜡、羊毛脂等为主要原料制成，止血机制是通过粘附，机械填塞和压迫使局部细小毛细血管堵塞以达到止血效果[29]。骨蜡在根尖手术中是一种很方便的止血材料，并且可以通过塑形填塞被牙体组织阻挡的倒凹区域的出血，但是其止血效果较氧化铝，硫酸铁盐差[30]。它的优点在于可塑性强，具有一定的软硬度和粘性，价格低廉，生物相容性好。缺点是骨蜡不可被人体吸收，局部残留的骨蜡可影响骨愈合及新生骨质的形成[31]。

2.5 血管收缩剂

血管收缩剂类是一类收缩外周小动脉和毛细血管的止血剂，代表性材料是肾上腺素,化学名（1-(3,4-二羟基苯基)-2-甲氨基乙醇），是肾上腺髓质合成的主要激素。止血机制是激动外周肾上腺素α和β受体使外周小血管半径缩小，血液的粘度升高流速变慢。同时还通过神经反射，激活儿茶酚胺、5-HT、加压素等细胞因子分泌，使毛细血管闭合止血[28]。其在口腔手术中的应用较为广泛，Menendez-Nieto等对99例根尖手术的前瞻性实验发现肾上腺素组的充分止血率为52%[9]，肾上腺素与多种载体（如棉球，纱布，明胶海绵）合用在根尖手术中可取得良好的止血效果（92.9%）[28]。肾上腺素优点在于价格便宜、易于保存、使用方便，止血效果明显且不良反应较少[32]。缺点在于肾上腺素进入血管可引起全身性的反应，如疼痛，进展，心律失常，心悸甚至脑出血的情况[33]。但是文献认为局部使用肾上腺素会收缩外周血管，因此进入全身血管循环的数量很少，不会引起血流动力学参数和心血管系统的改变[34]。术者在使用肾上腺素前应当谨慎评估术区的血管走行以及患者的心血管疾病和身体状况。

3 电凝和激光止血

电凝和激光止血既可以独立用于根尖手术的止血，也可以用于辅助根尖手术的止血过程。

电凝止血是使用电刀以电流高温将血液和组织蛋白凝固来止血的止血方法。电凝在根尖手术中使用广泛，可以针对出血位置进行快速而有效的止血，并且不会产生任何异物反应[19]。缺点在于使用电刀会产生大量具有传染性的气雾，对于携带传染性疾病的患者应当谨慎使用，使用不当还有可能损伤周围软硬组织，过长时间的局部高温会延迟骨愈合等[35]。单级电刀的使用时应该避免用于植入心脏起搏器等电子设备的患者[36]。

激光止血是通过特定的激光手术刀将激光聚焦于术区，对组织实现凝结、消融和切割的同时闭合小血管以达到止血目的[37]。Er: YAG和CO2等激光可用于根尖手术的止血，但是目前缺乏足够的对照试验以验证其止血效果。激光还具有杀菌，降低水肿，根面清理等功能，是根尖手术的有效辅助手段[38]。

4 新型止血材料

4.1 微孔粘多糖止血球

微孔粘多糖止血球（MPH）是一种由环氧氯丙烷与马铃薯溶液反应生成的粉状止血剂，它可以通过多孔表面吸收血液和小分子量的蛋白，诱导血小板聚集等过程形成血凝块填塞血管[39]。优势在于吸收迅速，在体内24-48h即可被完全吸收[40]。

4.2 聚四氟乙烯

聚四氟乙烯是一种柔软和惰性的胶带材料，原本用于种植修复的密封。它的优点在于可以紧压在骨隐窝上作为堵塞止血剂，并且可以适应缺损的大小；同时在去除时也十分方便，不留残余；还可以经受高温高压灭菌，满足手术室的高灭菌要求[41,42]。

4.3 硫酸钙

硫酸钙是一种常见的化学材料，其性状表现为白色粉剂，止血机制钙离子是与血浆蛋白反应形成蛋白凝块、激活凝血因子XⅡ的内源性止血过程、还可以起填塞作用止血[43]。它相比传统的化学止血剂生物相容性好，可被人体彻底吸收[23]，也是很值得关注的材料。

5 结论

目前推荐用于临床根尖手术治疗的止血剂有明胶海绵、骨蜡、壳聚糖、硫酸亚铁、氯化铝和肾上腺素。临床医师也将不同种类的止血剂联合应用，取长补短。如聚四氟乙烯填塞联合肾上腺素收缩血管；明胶海绵联合凝血酶等制成可流动止血剂[18]；壳聚糖与胶原交联后填塞骨窗增加术后的血管和骨再生[44]；骨蜡中添加无定型磷酸钙等增加术后骨小梁愈合等[29]，联合应用止血剂的止血效果也有待进一步探究。

尽管止血剂已有较长的历史，但在临床上对于根尖手术的局部止血剂选择仍较局限。因为目前的临床实验多采取回顾性研究，部分研究的样本量不足，且缺乏针对凝血障碍的患者根尖手术的研究。此外，大多数的临床试验并未关注其他重要信息，如影像学骨愈合、囊肿复发率或患者术后疼痛[45]。因此，还需要更具样本量、更为长期、更科学的临床研究对现有的局部止血剂进行甄选和优化。