过敏性紫癜肾损害的实验室危险因素研究进展

林欣，詹学

（重庆医科大学附属儿童医院消化科，儿童发育疾病研究教育部重点实验室，国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地，儿科学重庆市重点实验室，重庆 400000）

0 引言

过敏性紫癜（Henoch-Schönlein Purpura，HSP）是儿童最常见的系统性血管炎之一，它的特征是IgA1免疫复合物的沉积[1]，因此也被称为 IgA 血管炎（IgA vasculitis，IgAV）[2]，常累及皮肤、胃肠道、关节、肾脏[3]。HSP年发病率约为6-24/10万，男性多于女性，男女比例约为1.4：1[4]。超过90%的患者年龄10岁以下，平均6岁[5]。约50%至75%的患者出现胃肠道症状，影响早期预后；约20%到60%的患者有肾脏受累，被称为紫癜性肾炎（Henoch-Schönlein purpura nephritis，HSPN），肾脏受累的严重程度影响HSP患儿的长期预后[4]。HSPN的表现多种多样，从无症状血尿和/或蛋白尿到肾炎综合征、肾病综合征和急进性肾小球肾炎，甚至进展为肾功能衰竭[3]。大多数HSPN都是轻微且自限的，但有6%-20%的HSPN患者将发展为慢性肾脏疾病，且高达2%的患者会发展为终末期肾脏疾病[4]。为了预防或延缓终末期肾病的发生，早期诊断HSPN至关重要。国内外大量研究表明流行病学、临床特征以及一些异常的实验室结果对HSPN具有预测作用。本文就HSP患儿肾损害的实验室危险因素进行归纳总结，以期对HSPN的预防及早期干预提供参考价值。

1 红细胞分布宽度（red cell distribution width，RDW）

Zhu等[1]对广西医科大学儿科225例HSP患者和健康体检中心192例健康对照者进行前瞻性研究，发现HSPN组RDW-CV水平明显高于HSP组和健康对照组，并与红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、IgA 和尿蛋白呈正相关，还提出RDW可能是HSPN的一个独立的、可重复性的预测因子。而且通过二元Logistic回归分析发现，将RDW和ESR作为联合生物标志物预测HSPN，比单独使用RDW或ESR具有更好的敏感性和特异性；当RDW-CV和ESR联合临界值为28.2%时，其敏感度和特异度分别为85.8%和93.8%。其机制可能在于RDW与炎症状态、EPO下降及红细胞变形性之间有密切关系[6-8]，而炎症反应可能参与了HSPN的发病过程[9]，还有研究发现EPO下降、红细胞变形性降低会增加肾脏受累的风险[10,11]。未来还可进一步研究确定指示HSPN患者特定风险的特定RDW值。

2 白细胞（white blood cell，WBC）计数

有研究发现WBC>15×109/L与HSP肾损害高度相关，而WBC在10×109/L~15×109/L与肾损害无统计学关系[12]。Özdemir等[13]也发现中性粒细胞和单核细胞在HSP内脏受累患者的免疫反应的产生中起重要作用，且单核细胞计数的预测价值略好于中性粒细胞计数，但白细胞计数预测价值比单核细胞计数和中性粒细胞计数都更可靠。其机制可能与炎症诱导因子触发中性粒细胞分泌的炎症介质引起组织损伤有关[14]。在正常情况下，凋亡的中性粒细胞被巨噬细胞清除，以维持免疫稳定，而凋亡的中性粒细胞清除减少被认为与自身免疫性疾病有关[15]。

3 血小板（platelet）计数

肖李艳等[16]研究发现血小板升高是HSP肾脏受损的危险因素。Elmas等[17]推测血小板增多可能是HSP肾脏受累的早期和有用的指标。还有学者分析发现血小板>500×109/L与HSP肾损害高度相关[12]。机制可能是白细胞释放的氧自由基导致内皮细胞肿胀，加重血小板等粘附在血管内皮细胞上，进而导致微血管损伤，再通过多种途径聚集在肾小球微血管处，改变肾小球通透性，加重肾脏损害[16]。但在两项小型研究中，没有发现抗血小板药物(双嘧达莫、赛庚啶、水杨酸盐)对预防HSP的肾脏疾病方面有任何益处[18]。

4 第7天尿检（urinalysis on day 7，7d-UA）

Kawashima等[19]一项多中心的回顾性研究发现HSP患者确诊后7d-UA异常可能是持续性肾炎的独立危险因素，7d-UA异常的儿童可能会发生持续性肾脏损害，尤其是持续性蛋白尿，还提出7d-UA异常可能是6个月尿检（6m-UA）异常的独立危险因素；而且确诊HSP后随访7天可能能够充分预测持续性肾炎，正常的7d-UA对6m-UA有高度阴性预测价值，这可能对缩短HSP的随访时间有一定作用。根据7d-UA的结果可以对HSP患儿进行分层，有助于早期使用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂来预防HSP患儿终末期肾功能衰竭，但还需要进一步在前瞻性研究中予以证实。

5 血清中期因子（midkine，MK）

MK是一种13kDa的肝素结合生长因子，具有促进炎症细胞的组织浸润，诱导促炎细胞因子、细胞外基质成分和金属蛋白酶的表达的作用。研究发现MK与恶性肿瘤、缺血性疾病、炎症性疾病和自身免疫性疾病有关[20]。Su等[20]对92名HSP儿童和60名健康儿童进行前瞻性研究表明血清MK可作为诊断HSP的有用生物标志物和肾脏受累的预测指标。HSPN的MK阈值浓度为295.58 pg/mL，MK预测HSPN敏感性为80.6%，特异性为88.3%（MK的AUCROC为0.902，95%CI为0.841~0.963，P<0.001）。机制可能与MK促进肾脏缺血性损伤时炎症细胞的迁移，并通过诱导趋化因子来促进缺血组织损伤的扩大有关。

6 胱抑素C（cystatin C，Cys C）

Cys C是一种13 kDa的内源性半胱氨酸蛋白酶抑制剂，可以被肾小球自由过滤，被肾小管重吸收和分解，被认为是一个有希望的肾功能障碍的标志物[21]。宋均压等学者[22]的研究提示CysC升高是肾脏受累的独立危险因素。原因可能是HSP患儿CysC升高导致caspase活性降低，诱导肾脏局部炎性细胞凋亡、清除免疫复合物的能力下降，从而使肾脏继续受损。

7 其他

研究发现[23,24]纤维蛋白原（Fibrinogen，FIB）是HSP 肾损伤独立危险因素。原因可能是肾损害导致FIB水平升高，导致血液高凝状态，促进小血管形成血栓。同时，FIB表达升高可损害肾小球系膜，促进体内新月体形成，进一步加重肾损害程度，造成恶性循环。Demircioğlu等[25]通过Logistic回归分析发现C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）高于正常水平的HSP患者肾脏受累的风险增加了6.57倍，提出高CRP水平是HSP肾脏受累的危险因素。但Chan等[12]分析表明CRP升高与HSPN无关。Wang等[26]提出D-二聚体水平升高与肾脏损害独立相关，D-二聚体水平升高者发生HSPN的风险比D-二聚体水平未升高者高出4.09倍，但其机制尚未明确。研究发现[24,27]HDL水平降低是HSP肾损害的独立危险因素，但目前机制尚不清楚，可能与肾小球硬化和肾小球损伤有关。还有抗链球菌溶血素O(antistreptolysin O，ASO)增高[28]、补体 3（Complement 3，C3）降低[12]也被发现与 HSP肾损害有关。

8 小结

HSP患儿的长期预后与肾损害密切相关，及早识别HSP肾脏受累的危险因素对预防和治疗具有重要意义。虽然肾脏活检是评估肾脏疾病的最佳方法，但它昂贵、有侵入性、临床风险大，且不是所有患者都能耐受，而血液、尿液等实验室标本容易获得，实验室危险因素有望成为预测HSP肾损害的重要参考指标。未来还需进一步研究证实有风险的实验室指标与HSPN相关的机制以及确定具体数值，以及早识别及干预，有助于预防或延缓肾损害的发生，改善HSP患儿的预后。