血小板聚集功能与ACS患者的研究进展

易肖 ，王乐 ，谷剑

（1.华北理工大学研究生学院，河北 唐山 050000；2.河北省人民医院心内三科，河北 石家庄 050000）

0 引言

ACS主要包括有不稳定心绞痛（UA）、急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）和非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）。冠状动脉不稳定的粥样斑块破裂、出血及动脉血管内皮受损，继发形成血栓造成冠脉血管闭塞。在这一过程中炎症及血小板（PLT）的黏附、活化、聚集起着重要作用。PLT 的异常调节和不适当激活是急性心肌梗死和卒中等多种疾病基础[1]。

1 血小板在ACS发生发展中的作用

血小板活化是ACS发病的关键，抗血小板治疗贯穿ACS治疗始终。患者的血管内皮受损后释放信号及暴露出胶原蛋白，吸引血浆中的血小板黏附并产生初始活化，活化的血小板释放二磷酸腺苷（ADP）、血栓素A2（TXA2）、Ca2+等诱导血小板持续的黏附、聚集，其中ADP-P2Y12受体信号传导对于血小板表面的血小板纤维蛋白原受体（GPⅡb/Ⅲa受体）的持续活化和稳定的血栓生成至关重要，最终形成不可逆并且牢牢的粘附在血管壁上的血小板血栓，成为血栓的起点。

目前在ACS患者中阿司匹林联合氯吡格雷(或替格瑞洛)的双联抗血小板治疗（DAPT）在临床应用最为广泛。个体间对抗血小板药物治疗表现出多样性差异，这些差异与再发血栓或出血等不良事件的发生显著相关[2]。这是因为部分患者存在抗血小板药物抵抗，应用抗血小板药物治疗后仍表现出血小板高反应性（HTPR），会增加患者缺血事件风险。有研究显示接受氯吡格雷治疗后血小板高反应性（HPR）可作为ACS患者发生主要不良心血管事件的预测因素之一，尤其是对于接受经皮冠脉介入治疗(PCI)的患者[3]。反血小板聚集率抑制过低，则增加患者的出血风险。测定血小板的聚集和活化功能，可以观察抗血小板药物疗效[4]。

血小板功能检测可以了解个体对抗血小板药物的反应性，帮助临床制定抗血小板治疗策略，提高治疗的疗效和安全性[5]。目前检测患者血小板的指标有：（1）血小板一般功能，如血小板计数、出血时间（BT）、血小板体积（MPV）等，但不能反映血小板质量。（2）血小板活化功能，如P-选择素、GPⅡb/Ⅲa受体等。（3）血小板聚集功能，血小板聚集在动脉粥样硬化的和血栓的形成中起重要作用，也是目前临床实践中对血小板活化程度判断的“金标准”[6]。

2 血小板聚集功能与ACS患者的关系

ACS患者的血小板聚集功能不仅与普通健康人存在差异，还与患者的疾病严重程度、心肌梗死的范围以及预后呈正相关[7]。随着ACS患者病情加重，血小板活化水平明显升高，聚集功能明显增强，血小板功能异常改变与急性冠脉综合征病情轻重有密切关系[8]。发病早期ACS患者及血小板最大聚集率（MAR）明显升高，提示血小板呈聚集、活化状态。下面将分点探讨血小板聚集功能与ACS患者关系，以帮助在临床上识别具有危险因素的患者及更好行抗血小板治疗。

2.1 血小板聚集功能与UA的关系

炎症刺激冠脉痉挛或冠脉分支血管形成血小板血栓造成心肌缺血。抗血小板药物不仅能起到部分抗炎作用，更重要的是抗血小板作用上，临床上上则可以通过测量血小板聚集功能来进行评价。有研究显示在确诊的UA患者给予阿司匹林或联合不同剂量的氯吡格雷进行抗血小板治疗，测患者的应用药物前后的血小板聚集率及P选择素浓度、高敏C反应蛋白 ( hs- CRP)、白介素 6( IL-6)、肿瘤坏死因子 α(TNF-α)水平，均较用药前下降，且临床症状较前好转；且联合应用氯吡格雷组较仅应用阿司匹林组下降的更明显，随着氯吡格雷剂量的增加，效果越明显[9]。阿司匹林联合不同剂量的氯吡格雷150mg/d维持量可显著降低患者血小板聚集功能，改善其血液流变学指标，减少不良事件的发生[20]。阿司匹林联合氯吡格雷是最常用的DAPT方案，有效的减少患者心绞痛发作的次数和改善ST段的水平，且随着DAPT的强度加强，患者的血小板聚集率随之进一步下降，临床效果更佳。在行PCI治疗的UA患者中替格瑞洛较氯吡格雷产生更快、更强的抗血小板作用，体现在血小板聚集率降低[10]。

2.2 血小板聚集功能与AMI的关系

患者常有胸痛、心肌坏死标志物升高、心电图改变特征。可由UA发展而来或存在危险因素的人群突发起病，可根据心电图的表现又分为STEMI或NSEMI，是冠脉大血管闭塞造成心肌缺血坏死。AMI患者无论行不行冠脉支架治疗，在没有禁忌证的情况下都需要行DAPT必要时三联抗血小板治疗，以抑制患者的血小板功能，降低患者梗死范围扩大或者再梗的风险。

比较AMI患者抗血小板药物治疗前、应用药物后24h及1周的血小板聚集率，得出当患者在ADP、AA 诱导下的血小板聚集率<30% 的情况下提示患者发生心血管事件的可能性高, 临床中应引起重视[11]。此外, 负荷剂量的药物进行抗血小板治疗24 h 后仍然有30% 左右的患者血小板处于相对激活状态, 继续用药后也并没有明显的变化, 提示了解药物抵抗对患者进行 24 h 血小板功能监测即可以达到目的。但不除外存在患者对氯吡格雷反应性不同的情况，继续沿用DAPT方案无效。有一项在行PCI术治疗的STEMI患者联合依替巴肽研究，联合用药组较标准PCI组可有效缓解患者临床症状，抑制血小板聚集，改善术后TIMI血流分级，且安全性高[12]。

STEMI 患者急诊 PCI 后早期给予短疗程的高剂量他汀治疗较常规剂量可更显著地抑制血小板活性，体现在高剂量他汀组较标准剂量组由ADP诱导的血小板抑制效果更佳，但他汀强化治疗 3个月临床终点事件未出现显著下降[13]。

2.3 血小板聚集功能与行PCI患者的关系

PCI是ACS重要治疗手段， PCI 术后部分患者会出现支架内形成血栓的情况，使血栓阻塞支架，导致患者再发心绞痛甚至心肌梗死[14]。有研究显示血小板抑制率不足与 PCI 后血栓形成和临床的缺血事件有关[15]。氯吡格雷慢代谢型人群的PCI治疗后支架内血栓发生率增加。支架内血栓的发生与多种因素相关,如慢代谢型人群、糖尿病、体质指数、肾功能不全、支架长度、贫血等[16]。

ACS患者的血小板聚集功能与患者的疾病严重程度相关。有一项研究证明氯吡格雷HPR是接受复杂PCI治疗患者发生MACCE的独立危险因子，延长DAPT治疗时间未能改善接受复杂PCI治疗的HTPR患者的临床结局[17]。阿司匹林联合P2Y12受体拮抗剂均能降低患者血小板抑制率，但替格瑞洛和普拉格雷等较氯吡格雷能更有效的抑制患者的血小板功能，降低血小板聚集率，且效果恒定、个体差异性小，出血率低，安全性高，可为氯吡格雷治疗后HPR者、临床或PCI显示出高血栓风险的ACS患者的抗血小板治疗提供新选择[18]。但标准剂量的替格瑞洛会增加患者的出血风险，在ACS的HTPR患者中应用半剂量替格瑞洛，血小板抑制作用较氯吡格雷更佳[19]。在 ACS 患者中，高半胱氨酸（Hcy）升高与血小板反应性增强有关。然而，由于替卡格雷的 HRPR 率低且不受 Hcy水平限制，因此替格瑞洛的 DAPT 可以克服这种现象，在大多数患者中获得足够的血小板抑制[20]。在接受 PCI 治疗的 ACS 后患者以及接受普拉格雷治疗的 DAPT 患者中，约有 10%的患者观察到HRPR。代谢状态受损，尤其是糖基化血红蛋白升高，已成为普拉格雷疗效欠佳的独立预测因子[21]。研究表明，在接受支架置入术治疗的急性冠状动脉综合征患者中，基于血小板功能检测（ PFT ）的 P2Y12 受体阻滞剂的选择性降级与缺血事件发生的风险相似，但出血风险降低。

3 血小板的检测方法

目前血小板聚集功能有测定的方法有许多，目前国内主要有光学透射比浊法、血管扩张刺激磷酸蛋白（VASP）、VerifyNowPOCT检测、血栓弹力图、血小板功能分析仪-200（PFA-200）及Multiplate分析仪等方法。

在ACS患者应用DAPT治疗的背景下，如何对抗血小板治疗效果进行评价、及时进行治疗方案的调整，包括联合应用抗血小板药物或抗凝药物、调整抗血小板药物的强度、剂量等，需要对血小板功能进行监测，作为一个用作效果评价的工具。目前已有根据PFT选择药物的研究。但现有的大规模随机对照临床试验结果显示，PFT指导的强化DAPT治疗虽可使HTPR患者的血小板聚集率控制在理想范围，却未能改善临床预后[22]。血小板聚集功能是可以具体测量的指标，但血小板聚集功能除了受抗血小板药物外，还与患者的年龄、并发症、吸烟、代谢类型等因素影响，我们需要找到血小板聚集功能的最佳范围，以达到患者的缺血获益与出血风险的平衡，提高ACS患者的临床获益。