中医药治疗溃疡性结肠炎的研究进展

郑秋霞，姜枫

（广西中医药大学，广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁 530011）

0 引言

溃疡性结肠炎( ulcerative colitis，UC)是一种影响结肠的慢性非特异性肠道炎性疾病，其病因尚不明确且发病率在世界范围内不断上升。流行病学调查显示，UC的发病率与地区经济发展状况密切相关，且随着社会经济的不断发展呈快速上升趋势，比如，欧洲的发病率（西欧：9.8/100000人年；东欧：4.6/100000人年）高于南美洲（4.3-5.3 / 100000人年），而南美洲又高于我国（1.18/100000人年），就我国而言，经济发达的东南部地区炎症性肠病发病率较高，如广州和香港，已经转变为更“西方化”的生活方式，发现该疾病的风险高于其他地区[1-3]。近年来，中医药在溃疡性结肠炎的治疗方面做出了卓越的贡献，可缓解西药带来的不良反应，降低UC复发率，提升治疗安全性等作用。本文主要对中医药常见的治疗手段（比如中药、方剂、外治等）对溃疡性结肠炎的作用机制及MAPK通路与UC之间的关系进行综述，为中医药治疗溃疡性结肠炎作用机制的深入研究提供新的方向。

1 中医药治疗UC

1.1 常见中药治疗UC

常用于治疗UC的中药有：白芍、黄芩、黄连、白头翁、葛根等。

杨艳丽等[4]研究发现白芍药效成分白芍总苷（TGP）可能通过抑制mTOR/HIF-1α通路信号转导，从而抑制EAE小鼠炎性因子水平,调节免疫功能,改善神经功能。

朱磊等[5]利用不同剂量黄芩苷干预TNBS法制备大鼠UC模型，发现黄芩苷能剂量依赖性地抑制IL-6的分泌,降低PI3K和AKT蛋白的磷酸化水平降低，降低结肠组织COX-2、β-catenin、Caspase-9、Fas L的蛋白表达，从而减轻大鼠UC的炎症反应，发挥抗炎作用。

Zhang X等[6]研究发现黄连提取物盐酸小檗碱能够显著增加短链脂肪酸(SCFA)浓度，SCFA能缓解炎症、保护肠道屏障功能，且SCFA摄入量的增加有益于结肠炎临床治疗。

张勇等[7]研究显示白头翁皂苷B4治疗UC大鼠结肠炎发挥其抗炎作用，白头翁皂苷B4能抑制结肠中炎症因子IL-6、TNF-α的释放，调节Bax/Bcl-2通路抑制上皮细胞凋亡，修复大鼠结肠组织中溃疡灶，保护结肠黏膜屏障的完整，达到治疗目的。

石海杰等[8]研究表明葛根提取物具有改善UC模型大鼠一般状况及黏膜保护作用，其机制可能与下调p38 MAPK、NF-κBp65和上调PPAR γ蛋白表达有关。

1.2 常见方剂治疗UC

常见方剂有芍药汤、白头翁汤、葛根芩连汤、参苓白术散、痛泻要方等。

张广茹[9]将98例UC患者作为研究对象，观察UC患者经芍药汤加味干预后的治疗效果及芍药汤加味对UC作用机制，结果发现与对照组相比，观察组UC患者血清中炎症细胞因子TNF-α、IL-8 明显降低，表明芍药汤加味作用机制可能是通过抑制炎症因子TNF-α、IL-8 表达，从而促进UC患者结肠黏膜愈合及溃疡修复，改善临床症状。

魏永辉等[10]研究白头翁汤加减治疗UC的作用机制，结果发现白头翁汤加减治疗UC的作用机制主要是调节UC的IL-23/IL-17轴平衡,抑制肠道炎性反应,改善机体免疫功能,最终提高疗效。

高东等[11]运用葛根芩连汤联合美沙拉嗪治疗101例UC患者，结果显示治疗后观察组IL-8、IL-6、TNF-α水平低于对照组，表明其作用机制可能是通过抑制炎症因子IL-6、IL-8、TNF-α的释放，减轻炎症反应，调节UC患者免疫功能。

陈天杰等[12]使用参苓白术散对53例慢性复发性UC患者进行干预，发现参苓白术散可提高临床治疗效果，其作用机制可能是通过调节β2AR/β-arrestin2/NF-κB信号通路，抑制IL-1β、TNF-α、IGF-1、MMP-9等炎症细胞因子表达，促进肠黏膜损伤修复，降低复发率，从而发挥其治疗作用。

俞媛等[13]将40例UC患者分成观察组和对照组，观察组予痛泻要方联合美沙拉嗪肠溶片进行干预，观察组患者的CD4+、CD4+/ CD8+、NK以及 Occludin、Claudin-1的表达量高于对照组,表明痛泻要方可以提高UC患者机体免疫功能,抑制局部炎症,促进肠黏膜屏障功能修复。

1.3 常见外治治疗UC

治疗UC的常见外治包括针刺、艾灸、灌肠、穴位贴敷、埋线等。

黄海军等[14]研究针刺联合芍药汤治疗UC的临床疗效，结果显示联合组总有效率明显高于单一组，表明针刺联合芍药汤可以抑制机体免疫反应，减轻黏膜病理改变，保护结肠黏膜,改善UC患者临床症状。

张曙铃[15]研究表明采用隔药灸为主的方法治疗UC具有明显疗效，其作用机制是下调UC患者外周血Th17细胞表达水平，从而改善UC患者临床症状。

房汉南等[16]研究自拟中医汤剂灌肠对溃疡性结肠炎患者炎症反应的影响，观察组55例UC患者予自拟中药灌肠方干预，结果发现，与对照组相比，观察组炎症因子IL-6、IL-8、CRP以及TNF-α显著降低,表明自拟中药灌肠方可抑制炎症因子释放，缓解UC患者炎症反应。

研究发现穴位埋线能加速UC患者炎症物质吸收,促使破溃肠黏膜愈合,对治疗轻中度溃疡性结肠炎具有明显疗效,并且安全性高、不良反应发生率低[17-18]。有研究报道穴位贴敷治疗UC的作用机制可能是提高血清抑炎因子TGB-β、IL-4以及IL-10水平，抑制促炎因子IL-23、IL-7、IFN-γ表达[19]。

2 MAPK通路

丝裂原激活的蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinases，MAPK）是一种高度保守的丝氨酸蛋白酶，参与介导细胞分化，增殖，分裂和凋亡的过程。有研究发现MAPK途径在三级激酶级联反应中发挥信号转导功能,靶向MAPK信号传导途径被认为是用于管理肠道炎症有吸引力的治疗策略[20-21]。当MAPK级联反应受到破坏时，会导致糖尿病、癌症、自身免疫性疾病等疾病的发生[22]。MAPK通路包括了JNK/SAPK信号通路、ERK1/2信号通路、p38-MAPK信号通路、ERK5信号通路等四个信号通路[23]。

2.1 JNK/SAPK信号通路

JNK/SAPK信号通路即c-Jun氨基末端蛋白激酶/应激活化蛋白激酶信号通路，cJun 氨基末端蛋白激酶（The cJun NH2-terminal kinase，JNK）是有三个独立基因编码，参与控制细胞增殖、细胞分化、细胞凋亡以及细胞迁移等多个细胞过程，它又称为应力激活蛋白激酶（SAPK）[24]。已知JNK有三种同工型，分别是JNK1、JNK2、JNK3。Chromik AM等在研究DSS诱导的小鼠结肠炎中JNK1和JNK2亚型的个体贡献时发现JNK1和JNK2的基因缺失加剧了DSS诱导的小鼠结肠炎[25]。郭灿璨等[26]研究发现miR-21及JNK/AP-1信号通路参与UC小鼠的发病，其发病机制可能是由于高表达的p-c-Jun蛋白及c-Jun mRNA促使转录因子AP-1与炎性因子的启动子区域AP-1位点结合，从而调节炎性因子的表达，最终导致UC的发生。赵翠娟等[27]研究发现JNK选择性抑制剂SP600125可以干预DSS诱导的小鼠结肠炎，干预机制可能是通过阻止c-Jun氨基末端激酶磷酸化来降低促炎因子TNF-α、IL-6的表达，从而降低UC小鼠疾病活动度及改善UC小鼠肠黏膜病变。

2.2 ERK1/2信号通路

细胞外信号调节激酶1/2（the extracellular signal-regulated kinases 1/2），即ERK1、ERK2，是由两个独立基因编码的进化保守激酶，又可以称为MAPK3和MAPK1，它们参与了包括增殖，炎症和细胞代谢等在内的多种细胞过程[24]。有研究报道ERK1/2信号通路参与溃疡性结肠炎相关细胞因子的驱动[28]。李丽乐等[29]研究麦纤散治疗UC大鼠结肠炎的作用机制，结果发现麦纤散中剂量组大鼠结肠组织中ERK1 mRNA、ERK2 mRNA明显增加，麦纤散高剂量组大鼠结肠组织中ERK1 mRNA也显著增加，由此认为麦纤散的干预可能强化了ERK1/2通路的活化，上调ERK1/2 mRNA表达水平，促进肠上皮细胞的分化增殖，修复受损肠道黏膜，从而改善UC大鼠结肠炎症状。朱向东等[30]通过观察痛泻要方对UC大鼠结肠组织ERK1、ERK2基因表达的影响，发现痛泻要方治疗UC的作用机制可能是以激活ERK信号转导途径来加强肠黏膜自我修复功能，从而达到目的。

2.3 p38-MAPK信号通路

p38 MAPKs家族是由四个具有不同组织表达模式的不同基因编码，它包括p38α、β、γ和δ等四个成员。因p38 MAPK家族可调节多种细胞因子水平，所以p38 MAPK家族参与控制全身性炎症反应[24]。李亚兰[31]在研究葛根芩连汤治疗UC的作用机制发现，与正常组、模型组相比，葛根芩连汤各剂量组小鼠结肠组织中的MMP-9 mRNA以及炎症细胞因子TNF-α、IL-1β的表达显著下降，而闭合蛋白(Occludin)、闭锁连接蛋白-1(ZO-1)的明显增多，表明葛根芩连汤能够修复肠道黏膜屏障功能，对UC的作用机制是下调IL-1β、TNF-α、MMP-9的表达，阻断p38 MAPK信号通路的激活，增加TJ蛋白的表达，从而减轻肠道炎症反应达到治疗UC的目的。杨强等[32]利用雷公藤多苷 (TWP) 干预TNBS/乙醇灌肠法诱导的UC大鼠结肠炎，发现炎症活动时均显示上调的TNF-α、IL-1β、Fas L以及MAPK14 (p38α)经过TWP干预后明显下调，表明TWP能够改善UC大鼠的结肠炎症活动, 且可能是通过调控Fas/FasL系统及p38 MAPK信号通路来发挥抗炎作用。陈赛等[33]研究白芍七物颗粒对UC大鼠的防治作用及相关通路的影响，结果表明白芍七物颗粒可能通过下调大鼠结肠组织中P38 MAPK表达及ROS和NOXs的生成水平，阻止P38MAPK的激活，抑制促炎因子IL-1β的释放，改善肠道炎症。姜小艳等[12]研究发现理肠汤通过降低UC大鼠结肠组织中P38蛋白表达水平，抑制P38-MAPK信号通路，从而干预UC的发生发展。

2.4 ERK5信号通路

细胞外信号调节激酶5（extracellular signal-regulated kinase 5，ERK5）又称为大促分裂原激活蛋白激酶1（BMK1），是由氨基末端激酶结构域组成，具有相对较大的羧基末端，参与调节细胞增殖、分化等细胞过程[35]。目前研究认为ERK5在心脏、骨骼肌、胎盘、肺和肾等组织中有着丰富的表达，并参与了多种疾病的发生发展，主要包括动脉粥样硬化、特发性肺纤维化、骨重塑、神经性疼痛、皮肤鳞状细胞癌等[36]。目前尚无ERK5与UC的相关研究，但从ERK5与NF-κB之间的联系推测ERK5与UC也存在密切联系，有学者认为NF-κB信号通路是参与肠道免疫炎症反应的“明星通路”[37]，而ERK5位于NF-κB上游，可以调控NF-κB的活性[38]，这表明ERK5有可能成为治疗UC的潜在靶点。对于ERK5在炎症中是抗炎作用还是促炎作用，不同学者有不同观点，Wilhelmsen K等认为ERK5在炎症中发挥的是促炎作用，并且ERK5是引起炎性危重疾病的各种疾病的潜在治疗靶标[39]。

3 小结

综上，在各种治疗方法中，其作用机制多以抑制炎症因子释放，减轻炎症反应为主，相关炎症因子有IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α；其次是上调外周血中T细胞表达水平，提高机体免疫功能。在MAPK通路中，JNK/SAPK信号通路、p38-MAPK信号通路参与UC的发病，阻止JNK、P38MAPK的激活，可有效减轻肠道炎症反应；相反，促使ERK1/2信号通路活化有利于结肠黏膜自我修复，改善肠道炎症反应；对于ERK5通路，它可能是治疗UC的潜在作用靶标，还需要后续研究进行佐证。