肝脏手术后急性肾损伤的术中危险因素探讨

王国伟，缪雪蓉，陶坤明，陆智杰(通信作者*)

（1.内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特 010000；2.海军军医大学第三附属医院麻醉科，上海 200438）

0 引言

急性肾损伤（Acute renal injury, AKI）是一种可逆性综合征。败血症、大手术和肾毒性药物是导致AKI的主要原因。全球每年有170万人死于AKI，并且存活的AKI患者罹患重大疾病的风险显著增加[1]。尤其是接受肝脏部分切除及肝移植术后的患者，AKI是术后主要并发症之一。文献报道在术后早期，接受原位肝移植手术患者的AKI的发生率为5%~94%，其中，约8%~17%需要肾脏替代疗法（Renal replacement therapy, RRT）[2,3]。这些患者的短期死亡率高达50%[4]。肝脏手术后AKI的病因通常是多因素的，涉及许多术前、术中和术后的因素。其中术中危险因素主要包括术中大量失血、低血压、大量输液、输注血液制品、血糖波动、术中需要夹闭肝门静脉等造成的血流动力学不稳定和代谢机制等有关[5-7]。本文拟综述国内外该领域的最新研究进展，归纳和总结肝脏手术中可能导致术后AKI的危险因素及其防治措施，以提高麻醉医师对术中肾功能保护重要性的认识，降低肝脏手术后AKI并发症的发生。

1 术中低血压

文献报道，术中低血压（Intraoperative hypotension, IOH）程度和低血压持续时间与围手术期发生不良结局的风险呈正相关，甚至与长期（≥1年）死亡率也有关系[8]。肝脏手术的特点是手术部位较深，操作复杂，手术时间长；肝组织血液丰富，术中易出血，止血困难。因此，不同程度的低血压在手术过程中较为常见。低血压会导致机体组织氧供需失衡，引发区域性肾供氧减少，发生炎症、缺血甚至坏死等病理生理改变，促进AKI的发生[9]。

临床中，低血压的定义有不同的标准[10]。有研究者把IOH定义为收缩压或平均血压低于某一绝对阈值，有些则定义为相对患者基线血压的下降百分比，还有些则综合血压下降、持续时间来定义低血压。E.M.Wesselink[11]等则认为IOH应该是一种取决于患者特征和手术因素的动态数值，而不是固定的、任意选择的阈值。并提出了与器官灌注不足相关血压的定义：平均动脉压（mean arterial pressure, MAP）<80 mmHg持续时间>10min或MAP<70mmHg持续时间<10min，终末器官损伤的风险将轻度升高；MAP<（65~60）mmHg持续时间>5min或只要MAP <55~50mmHg不论时间多短，终末器官损伤的风险将中度升高；MAP <65 mm Hg持续时间>20min或MAP <50mm Hg持续时间>5min, 或只要MAP <40 mm Hg无论时间多短，终末器官损伤的风险将重度升高。

低血压对肾脏灌注的影响及其术后AKI的研究表明，（50~60）mmHg的MAP是肾血流自动调节的下限，然而这一结果是从健康动物的实验中推断出来的。有人提出，成人肾血流在MAP（75~170）mmHg之间保持恒定，但当MAP低于自动调节范围的最低阈值时，患者易发生AKI，对217名危重患者的研究表明，当MAP >82mmHg时才可预防AKI[12]。Toshiyuki Mizota[13]等对231例接受肝移植的患者进行回顾性分析，研究表明术中MAP每下降10 mmHg，患严重AKI的几率增加约2倍，严重低血压(MAP <40mmHg)，即使时间<10min，也与严重AKI显著相关。Yongzhong Tang[14]等发现60岁以下的患者在非心脏手术后（排出泌尿外科手术）当MAP <55mmHg且持续时间>20min时，发生AKI的几率增加了14倍，并且证实高血压病史患者更易发生IOH，并且在出现低血压事件时发生AKI的风险相对更高。由此可见，术中低血压是术后AKI的重要危险因素。

因此，术中应加强血流动力学监测，必要时使用经食道超声心动图、动脉漂浮导管（Swan-Ganz导管）、脉搏指示剂连续心排血量（PiCCO）、旋转血栓弹性仪、经颅多普勒、双频谱脑电图指数等监测方法[15]。最近的研究表明，肝脏切除的不同阶段采用不同水平的每搏量变异度（Stoke Volume Variation，SVV)进行容量管理：切肝期采用高水平SVV(13%~17%)，横断面离断至术毕采用低SVV(8%~12%），有利于维持各器官灌注[16]。

2 缺血再灌注损伤

肝脏手术中常需要阻断门静脉及下腔静脉血流后再开放，会导致机体各器官缺血再灌注损伤（ischemia reperfusion injury, IRI）。肾脏IRI主要来源于两方面：一是肝脏手术时由于下腔静脉和门静脉夹闭导致回心血量减少，心排出量减少，血压下降，进而肾动脉灌注压下降引起肾缺血损伤，待血流恢复后大量淤积于肠道静脉内的缺血缺氧产物、血管活性物质释放进入全身循环，造成肾小管细胞死亡[17]。二是肝脏恢复血流后，肝脏的缺血产物（类肝素、炎症介质）不仅造成肝脏本身的损伤，还可起全身炎症反应，损害远隔部位的器官如肾脏。Ina Jochmans[6]等一项前瞻性研究表明AKI发生于肝再灌注后早期（术后6h），与天冬氨酸转氨酶峰值相关，提示肝缺血再灌注损伤是术后AKI一个决定因素。Volker Schmitz[18]等的研究比较了经典的原位肝移植术（238例）和背驮式肝移植术（176例）证实，术中建立临时门静脉分流可降低门静脉压力，减少内脏充血可以限制内脏缺血和随后再灌注时有毒介质的释放，可降低因缺血再灌注损伤引起的肾损伤。远程缺血预适应(Remote ischemic preconditioning，RIPC),是一种通过短时、非致命性的IRI来提供对随后更严重IRI的保护。RIPC的方法是将血压袖带绕在手臂上，并将袖带膨胀至高于收缩压50mmHg以诱导缺血,在5min之后袖带放气，允许组织再灌注，重复几次。到目前为止，RIPC的潜在机制还没有完全阐明。有证据表明，RIPC导致损伤相关分子的释放，随后与肾小管上皮细胞表面的识别受体结合，最终减少损伤生物标志物的释放[19]。几项临床试验表明，RIPC可以减少手术后AKI的发生[20,21]。

目前预防缺血再灌注损伤，主要方法有RIPC、缺血后处理、药物预处理和一些新的治疗方法如Akt激活剂、AMP活化蛋白激酶激活剂、基于miRNA的治疗等方法[22]。

3 术中补液措施

术中大量出血或出现缺血再灌注综合征之后，会采取快速大量补液措施，以恢复循环容量。低血压时充分的液体复苏（预防肾缺血）与液体超载之间存在冲突。液体超载表现为组织间隙水肿和静脉压力升高，引起肾包膜压力升高，从而导致肾血流和肾小球滤过率降低[23]。因此，过量的静脉输液可能导致AKI，但过度限制输液也可能造成肾损伤。考虑到液体复苏终点的不确定性，已制定目标导向疗法（Goal-directed therapy, GDT），GDT包括心输出量和组织氧传递的强化监测。同时，还包括特定的血流动力学指标，用于指导液体或血管活性药物的给药[24]。Matthew A.Chong[25]等荟萃分析（纳入了95个随机对照实验RCT）表明，与传统液体治疗相比，GDT不仅降低死亡率，还降低术后AKI发生率，每1000名接受GDT治疗的患者术后AKI减少35例。尽管在95例RCT中有75例使用了对肾脏有不良影响的胶体，但因为应用GDT合理补液及救治，术后AKI发生率还是有所降低。

肝脏手术中输液的种类还未达成共识。一项大型荟萃分析（42例RCT）表明羟乙基淀粉的使用与AKI的发生、RRT的使用、死亡率的增加有关，现已禁止在危重患者中使用羟乙基淀粉溶液[23,26]。Ole Bayer[27]等的一项前瞻性研究表明，休克患者大量应用明胶液体与AKI的风险增加有关，但AKI风险要小于应用羟乙基淀粉。目前建议AKI高危患者的液体复苏中，使用晶体代替胶体[28]。一项观察性研究报道，术中补液使用0.9%生理盐水（可引起高氯血症））与低氯浓度的平衡晶体（Plasma-Lyte）相比，注射生理盐水术后发生AKI的概率是注射低氯浓度的平衡晶体的4.8倍[29]。Lakshmi Kumar[30]等研究表明在活体供肝肝右叶切除术中，相比于生理盐水和乳酸林格液，输注醋酸晶体液的患者血中氯离子，BE，[HCO3]-1等指标更接近正常，可能与其较少依赖肝脏代谢有关。目前肝脏手术中白蛋白的使用尚未有统一的标准。Sun[31]等提出：术前血清白蛋白在正常范围内的患者行肝切除术，应限制补充白蛋白；但是，伴有肝功能受损、肝硬化、明确的低白蛋白血症或多肝段切除的患者应补充白蛋白。因此，肝脏手术中，需要根据患者和术中情况来决定输液种类和输液速度。

4 血管升压药的使用

术中发生低血压时，麻醉医生会使用血管加压素，但其在预防AKI中的作用尚不完全清楚。临床和动物研究表明，去甲肾上腺素不仅能有效提高动脉血压，还能改善败血性休克等血管扩张情况下的肾血流量和排尿量[32]。肝硬化患者在术中出现特征性的血流动力学变化，包括动脉血压降低、心输出量增加，与败血症性休克类似。因此，有必要对去甲肾上腺素在肝移植中潜在的肾保护作用进行深入研究。

一项大型随机对照试验将多巴胺（20μg/kg/min）和去甲肾上腺素（0,19μg/kg/min）作为休克患者的初始血管加压药，结果显示两组患者肾功能和死亡率没有明显差异。然而，接受多巴胺治疗的患者更易发生心律失常[33]。抗利尿激素可增加血压和增强利尿作用，能够明显改善对去甲肾上腺素治疗无效的休克患者的血压，但尚未被证明能提高存活率或减少RRT的需要[34]。目前，改善全球肾脏病预后组织的指南指出，没有哪一种血管活性药物在预防AKI中具有明显优点。

5 术中输血及低血红蛋白浓度

肝脏手术术中输血并不少见，库存血中红细胞部分溶解，血中非蛋白氮含量增加。随血液循环到达机体，引起体内钾、铁离子浓度增高，导致细胞毒性反应。此外，输入的库存血也会引起机体的氧化应激反应，促炎物质增加，继发全身炎症反应，使肾脏输氧能力、血管调节作用减弱，进一步加重肾脏缺血灌注损伤[35]。而输血的相关并发症如低体温、机体内环境和酸碱紊乱也会加重肾损伤。最近的研究表明，术后AKI与大量输注红细胞之间存在联系。Papadopoulos[36]等的研究发现，在肝脏术中，输注红细胞>10U的患者术后需要RRT的比例51.7%，而输注<10U红细胞的患者术后需要RRT的比例为11.8%。Hilmi[37]等对221名肝移植患者的分析也证实了大量输注红细胞是术后AKI的风险因素之一。值得关注的是Yue Wang[38]等的研究发现，在接受肝移植手术的患者中，输注储存超过2w的红细胞会导致术后AKI发生的相对风险增加60.7%。但是，其他类型的手术中输注储存超过2w的红细胞并不一定导致患者发生AKI。

Haase[39]等的研究表明，血红蛋白浓度的降低与术后AKI独立相关。同一研究发现，在严重贫血患者中（低于血红蛋白下线的25%），低血压（MAP <50 mmHg曲线下面积的>75%）对AKI的独立影响更为明显，表明急性肾损伤与血红蛋白的减少和氧转运能力的降低有关，即低血红蛋白浓度和严重低血压的联合作用会增加AKI的风险。

6 术中血糖控制

炎症反应是导致肾损伤的关键因素。据报道，高血糖可增加炎性细胞因子的释放，如白细胞介素-6、白细胞介素-18和肿瘤坏死因子-α。高血糖还被证明可以导致线粒体功能障碍，引起内皮损伤，从而加重肾功能障碍。因此，高血糖被认为是术后AKI的危险因素[40]。Ming Ann Sim[41]等以肝移植围术期（术中及术后48h）最高和最低血糖差值的大小为围术期血糖波动的量度，分析1386名患者术后AKI的发生率为29.9%，AKI发生率随着血糖波动的扩大而增加，其中，血糖波动>6 mmol/L的患者术后AKI发生率最大（38.3%），即血糖波动大的患者比血糖波动小的患者更有可能发生术后AKI。Seokha Yoo[42]等回顾性研究也发现，围手术期血糖变异性增加，与肝移植受者术后AKI风险增加独立相关。

因此，治疗高血糖的同时避免血糖波动过大和低血糖可能是预防围术期AKI的最佳方案[41]。

7 其他因素

7.1 控制性低中心静脉压（CLCVP）

CLCVP可能会增加肝脏手术后肾功能不全的风险。大多数患者在手术中出现短暂的少尿期甚至氮质血症[43]。Melendez[44]等分析了496名在CLCVP麻醉下接受肝切除术患者，发现显著的一过性氮质血症的发生率为10%，持续性肾功能不全的发生率为3%。同一组研究人员也曾报道未使用CLCVP技术肾损害的发生率为13%，但围手术期失血较多[43]。因此，无法确定CLCVP麻醉对肾功能障碍的影响，如果中心静脉压较高，由此导致的失血增加可能比低中心静脉压麻醉对肾功能的有害影响更大。然而最新的荟萃分析（10项RCT）表明，是否应用CLCVP术后丙氨酸转氨酶、总胆红素、血尿素氮、肌酐、尿量均无显著差异，即在CLCVP的情况下，不影响肝和肾功能[45]。然而此分析病例数量有限，需要进一步的大型随机对照试验来证实。

7.2 麻醉药物选择

异丙酚和七氟醚都是用的麻醉药，都具有远隔器官保护作用，徐卫团[46]等的研究表明，与异丙酚复合麻醉相比，七氟醚复合麻醉下肝移植术后患者肾损伤程度减轻。右美托咪啶是一种选择性的α2-肾上腺素能受体激动剂，可以增加肾脏血流量和减少肾脏的氧化损伤，是围术期肾脏保护的另一候选药物[47]。Rui Shi[48]等荟萃分析表明临床应用右美托咪啶<0.7μg/kg/h可降低心脏手术术后AKI发生率。但肝脏手术中应用右美托咪啶是否同样有肾脏保护特性还没有报道，需要更多随机对照试验去验证其疗效。

8 总结

综上所述，肝脏手术术中出血量、血流动力学波动、缺血再灌注损伤、输血补液、血管活性药物的使用、血糖波动是术后AKI的主要危险因素。与不可更改的患者术前特征（年龄、术前肌酐升高、高血压病史和ASA分级>2级）及术后被动的补救措施不同，术中良好的麻醉管理是术后AKI重要且有效的预防措施。麻醉医生通过积极纠正或避免术中危险因素的发生来预防术后AKI发生，应成为肝脏手术术中管理的重点。进一步的研究应该关注机体缺血再灌注损伤机制、术中低血压的预防策略、术中合理输血补液的时机等，以避免AKI的发生。