非甾体抗炎药预防ERCP 术后胰腺炎的研究进展

李哲

(青海大学医学院，青海 西宁 810000)

0 引言

进入21 世纪以来，微创技术已深深植根于外科手术的理念之中，随着技术的发展，内镜、腔镜等微创技术已被广泛应用于疾病的诊断和治疗之中。内镜逆行胰胆管造影术(endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP)在胆胰疾病的诊疗方面具有创伤小、恢复快的优势，是目前胆管结石、胆道梗阻、胰腺肿瘤等胆胰疾病的主要治疗措施。但是由于ERCP 技术本身及其衍生的治疗性措施，致使ERCP 术后易导致一定的并发症发生，如ERCP 术后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis, PEP)、出血、感染和穿孔等，其中以PEP 发生率最高。大量学者研究非甾体抗炎药(NSAIDs)对PEP 的预防作用，以期降低PEP 发生率。本文就NSAIDs 药物在预防PEP 发生的最新研究作一综述。

1 ERCP 术后胰腺炎

1991 年胃肠科医生、介入科医生等人经多学科会议后提出了PEP 定义共识[1]，后经由Artifon 等人[2]的研究，发现定义共识不能准确的诊断PEP，且具有一定的主观性，因此建议采用PEP 的临床定义，即(1)具有急性胰腺炎的腹痛性质及体征；(2)ERCP 术后24h 内出现高于正常上限3 倍以上的血清淀粉酶或脂肪酶指标；(3)CT 检查出现急性胰腺炎的影像学特征。当ERCP 术后患者无急性胰腺炎的腹痛性质及体征，但是血清淀粉酶高于正常上限3 倍以上时即为高淀粉酶血症(PEH)。根据PEP 的严重程度，可分为轻度PEP、中度PEP 和重度PEP。轻度PEP 即需要住院或者住院时间延长2-3 天；中度PEP 即需要住院治疗4-10 天；重度PEP 即需要住院时间大于10 天，出现胰腺假性囊肿、出血性胰腺炎或胰腺坏死，需要经皮引流或手术治疗。

大量学者对PEP 的危险因素进行了细致、全面的研究，但是每项研究的结果都有一定的差异。患者相关因素和技术相关因素是目前公认的PEP 危险因素，患者相关因素和技术相关因素，患者相关因素包括：年轻女性，年龄＜60 岁；多次胰腺炎病史；怀疑存在Oddi 括约肌功能障碍；技术相关因素包括：插管困难；括约肌预切开术；胰管括约肌切开术；胆道括约球囊扩张；胰管内注射造影剂等。当患者存在上述危险因素时，即为高危患者。

近年来，虽然对PEP 的研究不断加深，但是其发生率依然很高。一项纳入108 个随机对照试验的研究分析显示，在亚洲、欧洲和北美洲地区的PEP 总发病率为9.7%，PEP 高危患者的发病率为14.7%[3]。PEP 主要发生机制还不明确，目前认为，ERCP 术后十二指肠乳头水肿、胰管内静水压升高、胰管内机械性刺激、胰管内化学性刺激、电热损伤、感染等因素是PEP 发生的主要诱因，单个或多种因素共同导致胰腺内微循环紊乱，多种促炎细胞因子诱发早期胰腺炎的炎症反应。

2 非甾体抗炎药预防PEP

目前使用最广泛的预防PEP 有以下措施：直肠非甾体抗炎药(NSAIDs)、十二指肠乳头喷洒肾上腺素、术后用乳酸林格液积极静脉补液和胰管支架置入等。但是因NSAIDs 具有操作简易、使用安全和价格较低等优势，是目前国际上被广泛接受的预防PEP 的药物。欧洲消化内镜协会(ESGE)[4]及中国消化内镜专业委员会[5]都建议，在ERCP 围手术期给予双氯芬酸或吲哚美辛100mg 纳肛。

NSAIDs 药物是磷脂酶A2 的强拮抗剂，可抑制磷脂酶A2 产生前列腺素、花生四烯酸产物和血小板激活因子等促炎介质，在急性胰腺炎的初始级联反应中起抑制作用。同时，NSAIDs 药物还能降低一氧化氮合酶的产生，参与炎症和细胞损伤，抑制中性粒细胞的活化，从而降低PEP 的发生率[6]。

2.1 吲哚美辛预防PEP

吲哚美辛(消炎痛)是国际上使用最广泛的预防PEP 药物，大量学者进行了研究。一项荟萃分析中的10 篇RCT 结果显示消炎痛直肠给药可致PEP 发生率为4.83%-13.66%[7]。浙江中医药大学第一附属医院的一项对11 篇RCT 的3545 例患者的荟萃分析结果显示，ERCP 术前或术后使用吲哚美辛纳肛可以显著降低PEP 的发生率，中度和重度PEP 的发生率也明显降低[6]。

吲哚美辛在预防PEP 的作用经过大量学者的研究已被证实，更有学者研究吲哚美辛在ERCP 术前或术后使用对PEP 的影响。Garg 等人的荟萃分析表明ERCP 术前经直肠给予吲哚美辛可使PEP 的发生率为6.21%，而安慰剂组为10.50%[8]。第四军医大学西京医院的一项多中心研究显示，ERCP 术后立即100mg 吲哚美辛纳肛，可使PEP 高危患者的PEP 发生率降低为8.0%[9]。在ERCP 术围手术期，使用吲哚美辛的直肠给药可以降低PEP 高危患者和低危患者的发病率，但是也有研究持反对观点。He 等人[7]的荟萃研究分析显示，吲哚美辛在ERCP 之后纳肛的研究具有较低的异质性，而在ERCP 之前给药则不存在异质性。另一项荟萃分析结果表明，虽然ERCP 能有效降低ERCP 术后中度和重度胰腺炎的发生率和病死率，但是ERCP术前给药优于ERCP 间期及术后给药[10]。吲哚美辛纳肛后30分钟内血浆浓度达到峰值，因此，在ERCP 术后给药使胰腺发生损伤时无NSAIDs 药物的作用，从而降低了预防胰腺炎级联反应的能力。

2.2 双氯芬酸预防PEP

双氯芬酸作为预防PEP 的另一种NSAIDs 药物，同样受到了大量的研究。一项纳入4 篇RCT 研究的亚组meta 分析显示，经直肠给予双氯芬酸在预防PEP 方面明显优于安慰剂[6]。Giovanna 等人[11]的回顾性研究发现，ERCP 术后立即直肠内给予双氯芬酸100mg 能显著降低PEP 的发生率。尽管多数的研究证实双氯芬酸可预防PEP，但是也有研究结果反对这一观点。一项纳入794 例术前使用双氯芬酸100mg 纳肛的研究发现，接受双氯芬酸治疗的患者中具有更高的PEP 发生率[12]。

根据现有的研究，可以证实经直肠给予NSAIDs 药物可以预防PEP 发生的作用，但是对于NSAIDs 药物的其他使用途径对于PEP 发生的研究较少见。在一项纳入122 名患者的前瞻性、随机、双盲对照研究中，治疗组在ERCP 术开始后30min 内静脉注射双氯芬酸钠75mg，术后PEP 的发生率低于安慰剂组[13]。虽然在这项研究中，两组间的差异不具有统计学意义，并且治疗组PEH 的发病率高于安慰剂组，但是扩展了双氯芬酸的使用途径，为降低PEP 的发病率提供了一个新的思路。

虽然双氯芬酸100mg 纳肛可预防PEP，但是这种剂量对胃和肾功能有毒性作用，尤其对于老年患者或低体重患者。因此，日本学者通过对147 名患者的研究显示，在ERCP 术前给予25mg 双氯芬酸能有效预防PEP 的发生[14]。

2.3 联合用药预防PEP

NSAIDs 药物是预防PEP 发生的有效药物，但是不可否认，依然有相当一部分的患者在ERCP 治疗后出现PEP，因此一些学者考虑联合用药的方式来进一步降低PEP 的发生率。Laura Pavel 团队[15]通过研究吲哚美辛、吲哚美辛和N-乙酰半胱氨酸(NAC)联合给药方式对PEP 的影响，发现ERCP 术后直肠内给予吲哚美辛100mg，ERCP 术前和术后分别给予吲哚美辛栓剂50mg 纳肛，ERCP 术前15 分钟静脉注射600mg NAC、并且在ERCP 术前和术后分别给予吲哚美辛栓剂50mg 纳肛三种方案对PEP 的预防无统计学意义，但吲哚美辛和NAC 联合用药组的高淀粉血症的发生率降低。Takeshi 等[16]的多中心随机对照研究发现，与仅使用双氯芬酸栓剂相比，ERCP 术前直肠内给予双氯芬酸和舌下硝酸盐联合应用，可使PEP 发生的风险降低40.8%。在一项吲哚美辛和局部肾上腺素联合使用的研究中，并没有发现PEP 的发生率降低[17]。生长抑素及其类似物奥曲肽能抑制胰腺分泌和Oddi 括约肌的收缩，因此它也经常用来用于预防PEP 的发生。嘉兴大学附属第二医院的临床研究表明，非甾体抗炎药联合奥曲肽能有效降低PEP 的发病率，减轻PEP患者的腹痛[18]。

3 小结

NSAIDs 药物在预防PEP 方面作用显著。中国内镜医师协会、ESGE 和美国消化内镜学会都推荐无禁忌症患者使用NSAIDs 药物预防PEP，但是它并不能完全预防PEP 的发生，尤其是高危患者的发生率依旧很高。目前仍然需要大量试验研究NSAIDs 药物的最佳用药时间、剂量、途径以及联合用药等因素，以求降低PEP 发生率。