基于“虚气留滞”理论探讨颈动脉斑块的病机

黎莉莉 刘冲冲 董笑克 李中浩 吴梦玮 王凯悦 吴婧 王乐 刘金民

在中国，颈动脉斑块的发病率约为31%，主要集中在40岁以上的人群，且发病率随着年龄的增长而增高[1]。颈动脉斑块造成的颈动脉管腔狭窄或闭塞是缺血性脑卒中的主要发病原因之一[2]。此外，易损斑块也是缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作的危险因素之一[3]。而目前脑卒中已经成为影响中国中老年人健康的主要原因之一[4-5]。因此，颈动脉斑块的防治对预防缺血性脑卒中的发生具有重要意义。“虚气留滞”源于宋代杨士瀛《仁斋直指方论·胀满》：“虚者，时胀时减，虚气留滞，按之则濡，法当以温药和之”，本为因脾胃气虚，导致气机不畅，气机郁滞，发为痞满之意。王永炎院士[6]结合自身多年脑病临床实践，总结出临床中存在因元气亏虚导致气滞、血瘀、痰凝等流动性物质发生郁滞，从而阻滞经络的一系列病理过程，丰富了“虚气留滞”的内涵。其核心思想在于：首先，元气亏虚为疾病发病之本，气血津液的运行均依靠气的推动，气虚则无力推动气血津液运行而留滞，导致气滞、血瘀、痰凝而为标。其次，人体气血津液随经络运行全身，若运行不畅，化生痰瘀，可留滞经络。此外，虚气与留滞可互为因果，经络为人体气血津液运行的通道，气滞血瘀痰凝阻滞经络，又可使得气血运行不畅，导致脏腑虚损，加剧元气虚衰[7]。“虚气留滞”可概括颈动脉斑块的病机，为中医药防治颈动脉斑块提供理论依据。

1 “虚气留滞”与颈动脉斑块的病机联系

1.1 内皮损伤期—元气亏虚为本

《素问·脉要精微论篇》有言：“夫脉者，血之府也”,指出脉是容纳血液的器官,相当于现代解剖学的血管。血在脉中行走，赖于气的推动，如《风劳臌膈四大证治》云“人之一身,经络贯串为之脉,脉者,血之隧道也。血随气行,周流不停。”血管正常生理功能的发挥，赖于脉络气机调畅，血液方能运行无阻。血管内皮损伤为颈动脉斑块发病的始动环节且贯穿发病的全过程，脉络之气的生理功能与病理特性与血管内皮相似。

首先，内皮的屏障作用与人体正气抵御外邪的作用相似。正如《素问·刺法论篇》云：“正气存内，邪不可干”，内皮细胞排列在动脉管腔面，具有通透性，被认为是循环血液和动脉壁之间的屏障，抵御着各种致病因素的对动脉壁的侵袭[8]，犹如人体内的正气，抵御着外邪侵袭。若脉络气虚，内皮损伤，即《素问·评热病论篇》所云“邪之所凑，其气必虚”，则御邪无力，更易受外邪侵袭。即在机械损伤、毒素和病原体、高血糖高血脂等致病因素的刺激下，内皮功能受损，引起内皮通透性增加，更有利于脂质、单核巨噬细胞、平滑肌细胞等进入内皮下间隙，引发斑块的形成和发展的后续过程。邪正交争，正不胜邪，则邪气留于体内，如许叔微在《普济本事方》所言“邪之所凑，其气必虚，留而不去，其病必实”，导致疾病发生，究其本质，乃本虚标实。

其次，气的推动作用与内皮细胞维持血管内稳态的作用相似。如汪昂在《医方集解》中曰“气与血犹水也，盛则流畅，虚则鲜有不滞者”，杨士瀛《仁斋直指方》曰“盖气者，血之帅也, 气行则血行,气止则血止……则气有一息之不运，则血有一息之不行”，元代王履《医经溯洄集》曰“气行则水行，气滞则水滞”，气血津液的正常运行均赖于气的推动。内皮细胞还可分泌多种细胞因子，调节血管张力；还与血液接触，与血液成分如黏附分子、血栓调节蛋白、纤溶酶原激活剂相互作用调节凝血，从而维持血管内稳态[8]。血管内皮细胞的内分泌功能受损，则血管张力下降、白细胞黏附增加、机体凝血功能障碍，均可促进动脉粥样硬化斑块的形成，一如脉络气虚，无力推动气血津液的运行，导致痰瘀等病理实邪内生。

此外，内皮细胞功能的衰退与人体正气的衰减规律一致。清代喻嘉言在《医门法律》有言：“气得其和则为正气，亦为真气。但真气所在，其义有三：曰上中下也。上者所受于天，以通呼吸者也。中者生于水谷，以养营卫者也。下者气化于精，藏于命门，以为三焦之根本者也”，人体正气源于肺脾肾脏腑之气，而脉络之气，当受脏腑之气的濡养。肾中精气与人体脏腑组织生理活动息息相关，且随人体年龄增长而衰减。如《素问·上古天真论篇》所言“女子……五七，阳明脉衰，面始焦，发始堕……丈夫……五八，肾气衰，发堕齿槁”，人体进入中老年阶段，肾中精气开始衰减，人的形体逐渐衰老，脏腑功能衰退，脉中之气亦当亏虚。而现代研究也发现，颈动脉斑块的发病集中于中老年人群，且发病率随着年龄的增长而增高[1]。动物实验亦表明,骨髓中的内皮细胞祖细胞会随着年龄增长而逐渐减少,对损伤内皮的修复能力下降, 更易形成动脉粥样硬化[9]。

由此可见，颈动脉斑块发病的初始阶段，血管内皮功能的损伤，实乃元气亏虚，脉络气虚。

1.2 斑块形成期—因虚留滞为标

气为血之帅，血在脉中的运行依赖于气的推动。清代王清任在《医林改错》中指出“元气既虚,必不能达于脉管，血管无力，必停留而瘀”。脉络气虚，则气机郁滞，瘀血内生，留滞脉络。中医“瘀血”的生物学基础被认为与血液的高黏滞状态、血液流变及血小板功能异常一致[10-11]。现代研究发现，内皮细胞损伤状态下，可刺激血小板活化，释放黏附分子和促炎因子，血小板和白细胞可形成聚集物，促进动脉粥样硬化[12]。纤维蛋白原、凝血酶可通过介导炎症反应、改变血流粘稠度、促进平滑肌细胞的迁移、增殖等而促进动脉粥样硬化的进程[13-14]。这与脉络气虚引发血液运行阻滞而瘀血内生的病理过程相似。

《素问·逆调论篇》有言“肾者主水，主津液”，《证治汇补》“脾虚不运清浊，停滞津液而为痰生”，年老脾肾亏虚，加之饮食不节，嗜食肥甘厚味之品，滋腻碍胃,更伤脾胃之气，从而导致水谷难化,日久发为痰。血胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、血糖等被认为是中医“痰”的生物标志物[15]，且其代谢障碍被认为与年龄、饮食息息相关，是颈动脉斑块发病的危险因素[16-17]。此时血管内皮细胞更容易受到损害[18]，且血液中的低密度脂蛋白水平升高[19]。在糖尿病发病过程中，晚期糖基化终末产物能促进其在血管内皮细胞中的受体的表达，而促进氧化应激反应，激活一系列炎性反应[20]，促使平滑肌细胞迁移、增殖、分化[21]，最终组成斑块的纤维帽。此外，两者结合后，可促进巨噬细胞对低密度脂蛋白的结合及摄取，引起动脉中脂质过氧化反应[22-23]。血管内皮细胞受损后，血管通透性增加，氧化型低密度脂蛋白渗入动脉壁,并在局部沉积,引起局部巨噬细胞摄取脂质后形成泡沫细胞，最后崩解成粥样坏死物。

颈动脉斑块形成阶段，机体已从功能性病变发展为器质性损害，与元气亏虚酿生痰瘀等病理产物、留滞脉络的过程相符。由此可见，颈动脉斑块形成的关键阶段，实属因虚留滞。

1.3 脑血管事件期—阻滞脉络、发为中风

颈动脉斑块与缺血性脑卒中的发生发展密切相关，其机制主要有血管狭窄和易损斑块，前者引起狭窄血管远端的血流灌注不足，后者即斑块脱落栓塞远端的血管，导致缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作，即中医所谓因虚风动、痰热生风。

痰瘀阻滞脉络导致脉络气血亏虚、因虚风动与颈动脉斑块造成的血管狭窄引起缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作机制一致。人之气血随脉络而周流至全身，今气虚无力推动血行，化生痰、瘀，阻滞脉络，正如《灵枢·经脉》所云“脉道以通，血气乃行”，相反，“脉道不通，血气不行”，导致气血亏虚，则如高士宗在《黄帝素问直解》所言“人身经脉内虚，则生风”，因虚风动。其临床表现也各不相同：如《景岳全书》“无虚则不作眩”，《灵枢·口问篇》所云“故上气不足,脑为之不满,耳为之苦鸣,头为之苦倾,目为之眩”，可出现昏懵、耳鸣、眩晕等表现。又如《医林改错》言“元气藏于气管之内，分布周身,左右各得其半,人行坐转动，全仗元气……已有气亏之症，因不痛不痒，有空虚之隙，难免其气向一边归并……归并于左,则右半身无气……归并于右，则左半身无气”，若元气亏虚，可出现气血“归并”，即气血归于人体半身。如《景岳全书》所言“中风麻木不仁等证, 因其血气不至, 所以不知痛痒, 盖气虚则麻, 血虚则木, 麻木不已, 偏枯痿废, 渐至日增”，若气血归并，身体半身血气不至，可出现偏身麻木、偏枯等偏身感觉、运动障碍的表现。现代研究表明，颈动脉斑块造成的狭窄可以使颈总动脉或颈内动脉的血流动力学发生改变，造成远端低灌注，出现相应症状，如短暂性单眼黑矇或视野缺失，一侧肢体运动或感觉障碍等短暂性脑缺血发作的症状。重度狭窄时可出现思维模糊、体位性眩晕、双眼失明、头晕、眩晕等症状[24]。颈动脉狭窄的临床表现变化多端,类似中医学风的数变之性。

易损斑块的脱落引发缺血性脑卒中与痰瘀阻滞，郁而化热，热盛动风的过程一致。《重订通俗伤寒论》谓“血瘀化热”，《丹溪心法·中风》曰“湿土生痰，痰生热，热生风也”，《本经续疏》记载“湿者，阴之淫气也，阴淫则阳不化而为风”，痰瘀阻滞经络，日久郁而化热，可导致风阳内动，发为“中风”[25]。王宁[26]在对具有颈动脉易损斑块的缺血性中风患者证候特点的研究中发现，内火证、痰热腑实证者较多，可提示易损斑块引起脑血管事件的原因与热盛动风密切相关。现代研究发现，颈动脉斑块处血管狭窄或管腔表面不规则引起的血流障碍被认为有利于血小板和凝血因子的活化，造成斑块破裂[27]。加之易损斑块具有炎症细胞浸润、斑块内出血、表面溃疡及血栓形成、大的脂质坏死核心、薄或破裂的纤维帽[28-30]等“痰”、“瘀”内盛的特点，容易发生破裂脱落，造成远端血管栓塞，一如风性主动、善行数变、易袭阳位的特性。斑块脱落栓塞血管可导致缺血性脑卒中[3]，即中医学所说的“中风”。

2 基于“虚气留滞”论治颈动脉斑块

基于“虚气留滞”理论，元气亏虚为颈动脉斑块发病的始动环节，且贯穿疾病发展的全过程；“虚气”与“留滞”不是孤立、单一的致病因素，而是相互交织、互为因果，痰瘀不仅是病理产物，且反过来阻滞脉络气血的运行。因此，在颈动脉斑块发病的不同阶段，其治则也不是单一的，而是侧重点不同。对内皮细胞损伤阶段，主要指高危人群的预防，治则为培补肺脾肾之气为主，佐以行气化痰活血，防止痰瘀内生。研究表明，益气药之代表药黄芪具有促进内皮细胞增殖，抑制细胞凋亡，促进一氧化氮合成，干预细胞黏附，改善血管舒张功能，调节内皮活性物质分泌，抗氧化应激等作用[31-33]，发挥保护血管内皮功能。柴毅等[34]在ApoE基因敲除小鼠的实验中发现，补阳还五汤可预防动脉粥样硬化的发生。对颈动脉斑块形成阶段，当以行气化痰活血为主，以防痰瘀加剧、阻滞脉络。研究表明，活血中药赤芍、丹参、川芎、三七、桃仁和酒大黄,均具有调脂作用、稳定斑块的作用[35-36]。临床研究中，李晓凤等[37]应用化痰代表方半夏白术天麻汤、高尚梅[38]应用活血化瘀代表方血府逐瘀汤、朱韶萍[39]运用益气活血化痰药物组方治疗颈动脉斑块，均可减小颈动脉内中膜厚度和斑块体积[37]。当颈动脉斑块阻滞脉络时，当以通畅脉络以改善脉络气血运行，清热解毒以稳定斑块为法，降低脑血管事件的发生率。吴碧华等[40]通过临床研究发现，应用通络剂代表方通心络胶囊可改善颈动脉斑块伴脑供血不足患者的脑血流情况，黄晓松等[41]应用通心络胶囊治疗颈动脉易损斑块，可起到稳定斑块的作用，且6个月后至1年心脑血管病事件发生率较单用阿司匹林组低。周明学[42]在用三七、黄连、虎杖、大黄等对ApoE基因敲除小鼠主动脉易损斑块的影响的研究中发现, 活血解毒类中药具有稳定易损斑块,减少急性心血管事件的优势。临床上，刘龙涛等[43]亦发现清热解毒药虎杖能减少颈动脉斑块患者不稳定斑块的数量。

3 结语

颈动脉斑块的形成与发展是一个复杂的慢性病理改变过程，其发病为多因素、多机制相互交织所致，内皮损伤为始动环节且贯穿发病的全过程，导致斑块形成，引起血管狭窄或斑块脱落。“虚气留滞”之元气亏虚导致气滞、血瘀、痰凝等流动性物质发生郁滞，从而阻滞脉络的一系列病理过程可概括颈动脉斑块的中医病机。虚气留滞不是单一的虚、痰、瘀存在的病理过程，而是有层次、相互交织且互为因果的关系，因此，对颈动脉斑块的治疗也应根据其所处的不同阶段而分期论治，为中医药防治颈动脉斑块提供了理论依据。