血液净化在重症急性胰腺炎治疗中的研究进展

郭亮，李茂琴

(南京中医药大学附属徐州市中心医院，江苏 南京 277100)

0 引言

重症急性胰腺炎(Severe Acute Pancreatitis,SAP)是我国重症医学科常见的急危重症之一，约占胰腺炎患者的20%-30%，是一种以血液中胰酶升高、全身炎症反应综合征 (Systemic Infiaminflatory Response Syndrome，SIRS)和 多器官功能障碍综合征(Multiple Organ Dysfunctions Syndrome，MODS)为特征的胰腺炎性疾病。其病情复杂，病势凶险，预后较差，是医学临床工作者不得不面对的难题。患者发病之后，可以快速形成全身炎性反应综合征，它可能涉及一个或多个脏器，并进展为多器官功能障碍综合征[1]。持续性血液净化(Continuous BloodPurification，CBP)又称为持续肾脏替代治疗 (Continuous Renal Replacement Therapy,CRRT)，具有有效清除炎性因子，调节体液平衡，维持内环境稳态等作用。1977年Kramer首次将血液滤过应用于治疗重症急性胰腺炎。时至今日已经成为重症医学科中的重要治疗方法。如何更加有效的利用CBP辅助治疗SAP，减少病死率并改善预后，是我们不断探索的方向。

1 重症急性胰腺炎的病因与发病机制

在2012年急性胰腺炎定义和分类-亚特兰大国际共识中，SAP的定义为急性胰腺炎伴有持续性器官功能衰竭(＞48h)，持续性器官功能衰竭可累及单个或多个器官[2]。根据其标准，在第一个24小时内，严重程度的指标包括：临床怀疑、BMI 升高、胸腔积液和急性生理学和APACHEII评分升高。24小时后，其余指标包括：持续器官衰竭和/或 Imrie 评分＞3[3]。约20%-40%的重症急性胰腺炎患者发生胰腺感染和胰周坏死，并伴有器官功能障碍恶化[4]。在一项共 6970 例患者的系统综述和荟萃分析中，感染性坏死和器官衰竭患者的死亡率为35.2%，而并发无菌性坏死和器官衰竭的死亡率为 19.8%。若患者出现感染坏死而无脏器功能衰竭，则病死率为 1.4%[5]。近些年来，临床应用血清白细胞介素-6(IL-6)、血清白细胞介素-8(IL-8)、降钙素原(PCT)及脂肪酶于诊断SAP当中，李晶箴等人的研究表明四项联合检验可显著提高SAP继发感染诊断的敏感度与特异性[6]。

SPA常见的致病原因包括胆源性、特发性、酒精性和高甘油三酯血症等[7]。在我国，胆道结石是我国急性胰腺炎致病的最主要原因，其次是特发性，随着生活水平提高，高脂血症胰腺炎的发生率也有不断增加的趋势。

SPA的发病机制尚不完全清楚，有着各种各样的学说和理论，如胰蛋白酶自身消化学说，炎症因子学说，肠道细菌移位学说，高脂血症和氧化应激学说等[8]。

在胰蛋白酶自身消化学说中，胰腺炎早期阶段的特点是胰酶的异常激活，来自腺泡细胞内胰蛋白酶原的蛋白水解裂解导致胰腺自身消化；第二阶段是胰腺内炎症的发生，胰蛋白酶的激活，反过来又可激活其他蛋白酶，导致胰链消化。胰蛋白酶的激活破坏胰腺本身造成胰腺出血和组织坏死的破坏；第三阶段是胰腺外表现占优势，通过循环系统造成周围组织和远端脏器的损伤伴血管内皮和静脉回流受损。这个学说是以100多年前阐述的 Chiari 的经典理论为基础的。患者体内大量胰蛋白酶被激活，导致胰腺及周围组织水肿、坏死[9]。

在炎症因子学说中，受损的胰腺组织作为抗原或炎症刺激物，激活炎症细胞如巨噬细胞等释放出炎症介质，进而触发炎症介质的瀑布样级联反应。与SAP相关的炎症介质包括白细胞介素(IL)、肿瘤坏死因子(TNF)、血小板激活因子等，它们相互关联，发挥相互影响损伤血管内皮细胞、增加毛细血管通透性，进一步加重胰腺微循环障碍，造成机体内重要脏器损害[10]。

正常情况下的肠道菌群不会突破肠黏膜屏障而移位至肠组织。在肠道菌群移位学说中，肠道血液灌注减少、肠黏膜缺血再灌注、血管通透性增加、肠运动功能障碍、肠黏膜屏障损伤、局部和全身免疫功能受损以及肠道细菌过度繁殖共同作用，大量细菌和内毒素可迁移到胰腺及肝脏，引起胰腺感染、肝脏损伤，更易发展为高内毒素血症和高炎症性菌血症。致病因素可突破肝脏屏障，进入体循环，引起其他组织器官的损害[11]。

在氧化应激学说中，胰腺内白细胞过度活化产生大量氧自由基。氧自由基及其衍生的活性物质可对胰腺组织造成严重损伤，还可引起微血管内皮细胞损伤和白细胞黏附，增加毛细血管通透性，引起微血管痉挛和胰腺微循环障碍。过多的氧自由基破坏腺泡细胞，激活细胞内外的胰酶，导致重症急性胰腺炎胰腺损伤的恶性循环[12]。

2 血液净化在重症胰腺炎治疗中的治疗价值

持续血液净化，是20世纪末期出现的血液净化方法，其对急危重症患者的抢救及保护重要的器官功能被广泛应用于临床之中。CBP是一种模拟人体肾小球的滤过原理，使患者的血液在体外通过具有良好通透性的半透膜过滤器，通过弥散、对流、吸附等方式来清除血液中的各种代谢产物、炎症介质等，同时将有益于机体的物质以置换的方式输回体内，以维持内环境稳定，达到净化血液及治疗疾病的目的。CBP已被广泛用于治疗急性肾功能衰竭，败血症，MODS等关键性疾病，疗效满意[13]。

随着CBP技术的不断发展，其调节水电解质、平衡酸碱、清除代谢产物的功能逐渐发展为保护内皮细胞、清除炎症介质和内毒素、调节机体免疫功能等[14]。因此，CBP开始被临床用于治疗 SAP。并逐渐被2006年日本急性胰腺炎指南等指南所推荐[15]。

随着CBP在SAP治疗上的应用，其治疗效果也不断被临床所验证。研究证明，在常规治疗的基础上，重症急性胰腺炎患者应用连CBP治疗可以减少全身炎症反应，改善TNL-α、CRP、IL-6等临床指标[16]，有效缓解患者的临床症状，提高临床治疗有效率，降低患者的死亡率，改善预后情况。Yong Hu等人的荟萃分析也表明，与常规治疗相比，CBP的使用改善了SAP患者的临床结局，认为CBP是一种安全的治疗选择，能够降低器官衰竭发生率、血清淀粉酶水平、APAEHE Ⅱ评分、ICU住院时间和死亡率[17]。

如今，持续血液净化治疗旨在支持 ICU 危重患者的不同器官(肾、肝、肺、心脏)。随着CBP治疗的发展，近年来，多器官支持疗法(MOST)已经诞生。这种形式的支持将可能成为不同器官系统暂时性衰竭的危重患者的常规治疗[18]。

3 血液净化对重症急性胰腺炎治疗的临床效果

持续血液净化这一技术较之普通的间歇性血液透析，具有其所没有的维持血流动力学稳定的特点，可以持续地清除机体循环内的毒素，同时可以对患者的氮质血症、水盐代谢、电解质等予以控制，为SAP并发AKI的患者提供稳定的内环境，为机体器官功能的修复赢得更多的时间。此外，CBP可借助其较大滤过膜孔径和强效对流作用，清除炎症介质中的中大分子物质，使得机体得以重建免疫稳态[19]。在SAP合并急性肾损伤(AKI)的治疗上，CBP已经成为SAP并发AKI的有效治疗手段。刘培等人临床疗效研究分析表明，其维持体液及电解质、酸碱平衡、保护内环境稳态、降低细胞因子的峰值浓度、重建免疫平衡上具有意义，并明显降低死亡率[20]。

SAP引起的炎症反应，可以激活效应细胞产生细胞因子和炎症介质，导致严重的炎症反应综合征(SIRS)。在SIRS进程中，肺脏含有的效应细胞库将被炎症信号激活，导致呼吸衰竭。炎症细胞的激活可以触发炎症介质过度和持久的释放，导致连锁反应[21]。因此，及时的使用CBP清除循环炎症介质，阻断炎症反连锁应是治疗SAP合并ARDS的关键。在孟丽君等人不同时机CBP对ARDS的影响研究中，在ARDS患者24h内行CBP治疗可以尽早改善患者氧合，有利于血流动力学的稳定，缩短患者机械通气时间和ICU住院时间[22]。

在SAP患者中，由于胰蛋白酶的激活和消化作用，会使胰腺及周围组织发生炎症、坏死，坏死物质及胰酶进入血液循环触发全身炎症反应综合征，从而导致肺、心血管、肝、肠道等多器官功能障碍[23]。应用CBP可以有效去除部分炎症介质和毒素，维持机体内环境的稳定性，改善患者的预后。在危重疾病和多器官功能障碍的情况下，CBP可以提供一个重要的平台，以缓解肾脏与其他器官的相互作用。出于这些原因，较早启动CBP在生物学上是合理的，具有临床逻辑性，通常得到观察性数据和小型临床试验的支持[24]。张勇等的研究也验证了CBP是治疗SAP合并MODS的有效方法之一[25]。

由于胰腺组织的坏死导致炎症因子的释放，使全身毛细血管通透性的增加，引发全身毛细血管渗漏综合征，加之缺血再灌注的损伤、肠道屏障的丧失，导致腹内高压，进一步发展为ACS[26]。CBP通过有效清除血液中血管活性物质及炎症因子减轻全身炎症反应，维持机体内环境稳定。Xu的研究也表明，CVVH模式可以显著降低SAP患者的腹内高压和血IL-8因子水平，从而控制全身炎症反应，有效防治ACS[27]。杨连祥等人的研究也显示，对SAP并发ACS的患者行持续肾脏替代治疗，较之常规治疗，能提高治疗有效率，并降低药物不良反应的发生率及不良事件的发生率[28]。

4 血液净化对重症急性胰腺炎治疗现有研究尚存在的不足

4.1 CBP治疗的模式选择

在目前的临床治疗上，各项研究采取的血滤模式不尽相同，在滤器的选择、血液滤过的时间、滤过率上各有千秋。各种滤过方式的原理不同，在临床应用上也各有优势。王佳等人的研究发现，在SAP的治疗中，应用连续性高容量血液滤过(CHVHF)较连续静脉-静脉血液滤过(CVVH)模式能够更加有效清除炎症介质，稳定患者生命体征，但能否更进一步降低死亡率尚无明确论证[29]。高脂血症型SAP的治疗中，范佳等人的研究表明，早期采用CVVH和血浆置换的集成化血液净化策略，能有效降低血清淀粉酶和甘油三酯水平，改善预后[30]。Elmas等人的回顾性研究也显示，在高脂血症诱导的胰腺炎中，血浆置换是降低血浆甘油三酯水平的有效方法[31]。现阶段，单纯的治疗模式渐渐不再满足治疗的需求，如何更好地利用集成式的血液净化模式，将是我们研究的方向之一。

4.2 CBP治疗的启动时机

在临床上，CBP的治疗启动时机存在一定争议，也存在着不同的判定：当SAP患者存在高脂血症时，可考虑进行血浆置换治疗，通过快速有效地降低血脂水平，改善由于炎症介质引起的内环境紊乱，中断由高脂血症所引起的SAP的机理过程[32]。当患者已经存在急性肾功能损伤、严重酸中毒和水负荷过重时，需积极进行CBP治疗，以改善内环境及血流动力学，以AKI的RIFLE标准来衡量，在危险期、损伤期进行CBP治疗，能够有助于提高SAP的疗效[33]。当患者全身炎症反应强烈时则建议早期短期进行CRRT治疗。周瑞祥等人的回顾性研究表示CVVH模式能够有效清除炎症介质，发挥抗炎、抗氧化的作用，由于SAP患者并非所有早期就表现出肾脏功能的损害和异常，治疗时机应进一步探讨研究[34]。在现阶段，治疗者为了避免疾病相关的危及生命的并发症，有着更早开始CRRT治疗的趋势，尽管在这一领域存在着大量的研究，但研究的设计、患者的人群类型、早期和晚期启动的定义、CBP的模式选择和结果缺乏一致性，CBP的开始最佳时间仍是未知[35]。

5 总结与展望

“急性透析质量倡议”(Acute Disease Quality Initiative)工作组在第 17 届急性疾病质量倡议(ADQI)国际共识会议寻求重新审视血液净化治疗，以推进精准肾脏替代治疗，精准医疗是一种考虑到人们基因、环境和生活方式个体差异的创新方法。临床的大数据分析和单个病例评价之间的交互将允许平均人群为建立一致的CBP政策，而为单个个体建立精确的CBP方案[36]。在精准肾脏替代治疗的框架下，临床医生将搜集SAP患者的溶质负荷、体液平衡、残余肾功能、炎症反应、氧化应激、血流动力学、并发症甚至是基因组成的信息，针对具体患者量身定制动态的血液净化治疗方案。

随着临床研究和试验研究的不断进展，CBP已经逐渐成为临床上治疗SAP不可或缺的重要手段之一，具有重要的临床意义和推广价值。在精准化治疗的框架下，仍有着不少问题需要进一步解决，比如治疗剂量、治疗启动和终止时机、炎症介质的选择性清除、精准的液体管理、抗凝方案等，仍待需要更多的临床证据作为指导的基础，从而提高血液净化治疗的质量，改善患者的预后。