氟米龙滴眼液治疗干眼有效性及安全性的系统评价

王咏丽 李红梅 佟欣 吕小红 张霞 刘红梅

[摘要] 目的 系统评价氟米龙滴眼液联合玻璃酸钠滴眼液治疗干眼的有效性和安全性。 方法 按Cochrane系统评价方法，检索Pubmed、Cochrane图书馆、CBM、CNKI、VIP和万方等数据库，纳入氟米龙滴眼液联合玻璃酸钠滴眼液治疗干眼的随机对照研究，时间从2010年1月至2020年1月进行Meta分析，采用RevMan5.3软件。 结果 共纳入7篇随机对照试验，共659例受试者，其中干预组336例，对照组323例。Meta分析结果显示，氟米龙滴眼液联合玻璃酸钠滴眼液在泪膜破裂时间[MD=3.11，95%CI（2.28～3.93），P<0.00001]、泪液分泌试验[MD=1.63，95%CI（0.28～2.98），P<0.05]、角膜荧光素染色[MD=-1.01，95%CI（-1.61～0.42），P<0.001]、总有效率[MD=5.34，95%CI（2.57～11.09），P<0.00001]等方面更优。两组均无严重的不良反应。 结论 氟米龙滴眼液联合玻璃酸钠滴眼液治疗干眼症优于单独用玻璃酸钠滴眼液。

[关键词] 干眼症;氟米龙;玻璃酸钠;人工泪液;Meta分析

[中图分类号] R777.34          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2021）30-0018-04

[Abstract] Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of fluorometholone eye drops combined with sodium hyaluronate eye drops in the treatment of dry eyes. Methods According to the Cochrane systematic review method， Pubmed， Cochrane Library， CBM， CNKI， VIP， Wanfang and other databases were searched， and the randomized controlled studies of fluorometholone eye drops combined with sodium hyaluronate eye drops in the treatment of dry eyes were included. The study period was from January 2010 to January 2020. Meta-analysis was performed using RevMan5.3 software. Results A total of 7 randomized controlled trials with 659 subjects were included，including 336 subjects in the intervention group and 323 subjects in the control group. According to the meta-analysis results，the combination treatment of fluorometholone eye drops and sodium hyaluronate eye drops showed superior performance in terms of tear film break-up time [MD=3.11，95%CI （2.28-3.93）， P<0.00001]， tear secretion test [MD=1.63，95%CI （0.28-2.98），P<0.05]， corneal fluorescein staining [MD=-1.01，95%CI （-1.61-0.42），P<0.001] and total effective rate [MD=5.34，95%CI （2.57-11.09）， P<0.00001]. There were no serious adverse reactions in the two groups. Conclusion The effect of Flumetholone eye drops combined with sodium hyaluronate eye drops is better than that of sodium hyaluronate eye drops alone in the treatment of dry eyes.

[Key words] Dry eyes; Fluorometholone; Sodium hyaluronate; Artificial tears; Meta-analysis

在互聯网时代，人们的生活离不开电子产品，而随着智能手机、电脑等的普及，干眼症的患者迅速增长，并趋于年轻化。干眼的主要治疗方式是药物治疗，常用的药物有人工泪液、非甾体抗炎药、糖皮质激素、环孢素A等。随着医疗科技的不断发展，干眼的治疗方法很多，但对于氟米龙滴眼液联合玻璃酸钠滴眼液的研究却没有系统的评估。本研究将对上述大量研究进行数据收集及整理，通过对数据的研究，为氟米龙滴眼液与玻璃酸钠滴眼液联合治疗干眼症提供有力证据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 研究类型  氟米龙滴眼液联合玻璃酸钠滴眼液治疗干眼症的随机对照试验。

1.1.2 研究对象  符合具有干眼症的症状和体征特点，通过检查确定为干眼症[1]。

1.1.3 干预措施  对照组单独使用玻璃酸钠滴眼液;观察组使用氟米龙滴眼液联合玻璃酸钠滴眼液治疗。

1.1.4 结局指标  泪膜破裂时间、泪液分泌试验、角膜荧光素染色、总有效率。

1.1.5 排除标准  ①非临床研究（综述、动物实验等）;②研究数据与本研究内容无关的研究;③研究数据缺失或数据无法收集;④儿童干眼;⑤内容相似研究文献。

1.2方法

检索PubMed、CBM、CNKI、VIP 和万方等数据库，搜集氟米龙滴眼液联合玻璃酸钠滴眼液治疗干眼症的文献，收集数据时间为2010年1月至2020年1月。本研究收集方式以搜索主题词和关键词为主。其中主题词为干眼症、角结膜干燥症、人工泪液、氟米龙、玻璃酸钠等。对所有文献进行质量评价，如果意见分歧则评价组集体展开讨论作出裁定。参照Cochrane系统工作手册5.3进行文献质量的评价，标准完全满足为A级，部分满足为B级，完全不满足为C级。

1.3 数据的处理及分析

本研究数据处理主要采用RevMan5.3软件。纳入文献之间存在的异质性，对存在异质性的研究（I2≥50%）运用随机效应模型;对异质性较小的研究（I2≤50%）运用固定效应模型。对连续性变量采用均数加减标准差表示，统计指标制作森林地图;对二分类变量采用相对危险度，并制作森林图。

2 结果

2.1 搜集文献概况

本研究共在数据库中查到236篇与干眼症相关文献，通过阅读研究文献的题目、摘要、全文，最终被纳入研究7篇。纳入研究的流程见图1。

2.2 基本特征

总共纳入7篇研究文献，患者共有659例，其中干预组336例，对照组323例。收集到的文献中干预周期范围在12周内。5篇报道是否存在不良反应。2篇报道进行随访。1篇报道接受基金支持。纳入研究的基本特征见表1。

2.3质量评价

纳入的文献组间平衡，基线基本一致。但所有研究未提及采用分配隐藏，1项研究报告采用盲法，有6项研究报告患者的知情同意。所有研究报告结局指标、研究质量评价见表2;偏倚风险见封三图1～2。

2.4 疗效分析

2.4.1 泪膜破裂时间在疗程结束后数据分析  纳入的7项研究有统计学异质性（I2=90%，P<0.00001），对效应量采用随机效应模型进行合并。Meta数据处理结果显示，氟米龙滴眼液联合玻璃酸钠在泪膜破裂时间优于单独使用玻璃酸钠[MD=3.11，95%CI（2.28～3.93），P<0.00001]。见图2。

2.4.2 基础泪液分泌试验在疗程结束后对比分析  纳入的7项研究有统计学异质性（I2=97%，P<0.00001），对效应量选用随机效应模型进行合并。Meta数据处理结果显示，在基础泪液分泌方面，氟米龙滴眼液联合玻璃酸钠比单独使用玻璃酸钠有统计学差异[MD=1.63，95%CI（0.28～2.98），P<0.05]。见图3。

2.4.3 角膜荧光素染色在疗程结束后进行FL的测定  纳入的5项研究有统计学异质性（I2=94%，P<0.00001）。对效应量选用随机效应模型进行合并。Meta数据处理结果显示，氟米龙滴眼液联合玻璃酸钠更能减轻角膜上皮的损伤[MD=-1.01，95%CI（-1.61～0.42），P<0.001]。见图4。

2.4.4有效率  对3项研究行异质性检验（I2=0%，P=0.75），提示各研究无统计学差异，对效应量选用固定效应模型进行合并。Meta数据处理结果显示，氟米龙滴眼液联合玻璃酸钠疗效更好[MD=5.34，95%CI（2.57～11.09），P<0.00001]。见图5。

2.4.5 安全性  纳入5项研究报道不良反应，有结膜充血、异物感、眼痒、眼压升高等，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。

2.4.6 敏感性分析  以泪膜破裂时间为指标进行敏感性分析，对纳入研究逐一剔除后，结果未发生改变。表明研究结果的可靠。

3 讨论

干眼症的发病机制较为复杂，目前认为发病因素最主要的是炎症反应，炎癥会损伤患者眼表的上皮细胞、泪腺及睑板腺等眼表组织[9]，患者泪液的渗透压升高，从而影响泪膜的稳定性，这些改变又可引起自身的免疫反应[10]，从而导致炎症反应加剧，加重干眼。因而抑制眼表炎症是治疗干眼症的关键。本研究对氟米龙滴眼液联合玻璃酸钠滴眼液与单纯使用玻璃酸钠等治疗干眼症随机对照研究的临床疗效进行对比分析。结果显示，氟米龙滴眼液联合玻璃酸钠能延长干眼症患者BUT和增加SIT，更好地促进角膜修复。氟米龙滴眼液联合玻璃酸钠在总体疗效上比单纯使用玻璃酸钠等更有优势。

玻璃酸钠滴眼液是目前临床上治疗干眼症的常用药物之一，玻璃酸钠滴眼液是一种线性多糖，属于天然高分子化合物，具有强的亲水性、较好的黏弹性，滴入眼中具有稳定泪膜，防止角膜、结膜的干燥，从而对角膜起保护作用[11]，其还能与纤维连接蛋白结合，加速角膜上皮细胞的粘附和延展，可促进损伤的角膜上皮愈合[4]。Johnson等[11]研究结果显示，局部使用皮质类固醇激素治疗使患者症状严重程度显著降低，HLA-DR（免疫活性标志物）阳性细胞减少，结膜杯状细胞增加，表明这可能与减少结膜上皮细胞炎症介质有关。大量的临床研究和实践发现，干眼症的炎症反应有多种细胞因子的参与，主要包括白细胞介素[12]、表皮细胞因子、肿瘤坏死因子、细胞间粘附分子等[13-14]。而糖皮质激素可以抑制上述炎症因子的合成，下调促炎介质，诱导淋巴细胞凋亡[15-16]等途径，达到抑制眼表炎症的目的。氟米龙是一种中效糖皮质激素，由于其穿透性差、代谢快，且代谢产物无毒性，因而对眼压影响小，使得氟米龙成为临床治疗干眼最常见的糖皮质激素药物[17]。

本研究的局限性：①纳入的7篇学术文献全部为中文文献，质量等级均被评为B级;②2篇研究说明随机序列方法，但所有研究均未报道是否采用分配序列隐藏，可能存在选择偏倚;③由于不同研究对象干眼的严重程度及病因不同，可能是异质性的来源，但由于不同严重程度及病因的研究过少，未进行亚组分析;④对没有发表的文献未进行检索，且文献较少，可能存在发表偏倚。

综上所述，氟米龙滴眼液联合玻璃酸钠滴眼液治疗干眼有更好的療效，但受研究的质量和数量的限制，上述结论需开展更高质量研究予以验证。

[参考文献]

[1] 中华医学会眼科学分会角膜病学组.干眼临床诊疗专家共识（2013年）[J].中华眼科杂志，2013，49（1）：73-75.

[2] 庞彦英，赵华，梁四妥，等.氯替泼诺、氟米龙、环孢素、溴芬酸钠分别联合玻璃酸钠治疗中重度干眼的临床观察[J].中国药房，2014，25（32）：3000-3003.

[3] 朱晓宇，崔心翰，周晓东，等. 0.02%氟米龙联合玻璃酸钠治疗中度干眼的临床研究[J].中国眼耳鼻喉科杂志，2014，14（2）：100-103.

[4] 王咏丽，佟欣，张晓莉，等.玻璃酸钠联合0.1%氟米龙治疗干眼症的临床观察[J].中国药房，2016，27（2）：258-260.

[5] 沈歆雪.普拉洛芬滴眼液对轻中度干眼的临床疗效观察[D].衡阳：南华大学，2017.

[6] 朱江，李石磊，黄振平. 氟米龙滴眼液联合玻璃酸钠滴眼液治疗系统性红斑狼疮相关干眼疗效观察[J].临床眼科杂志，2018，26（1）：68-72.

[7] 陈水花.氟米龙联合玻璃酸钠治疗白内障术后中重度干眼症的疗效观察[J].临床合理用药杂志，2019，12（14）：84-85.

[8] 张思伟，沈咏梅，叶山东，等.玻璃酸钠联合0.1%氟米龙治疗糖尿病性干眼症观察[J].临床眼科杂志，2019， 27（5）：454-457.

[9] 陈星如，高卫萍.氟米龙滴眼液治疗干眼的国内外研究进展[J].国际眼科杂志，2016，16（8）：1474-1476.

[10] 宿梦苍，郝晓琳，张仲臣.干眼症眼表损害炎症机制[J].国际眼科杂志，2015，15（5）：821-824.

[11] Johnson ME，Murphy PJ，Boulton M，et al. Carbomer and sodium hyaluronate eyedrops for moderate dry eye treatment[J]. Optometry and Vision Science：Official Publication of the American Academy of Optometry，2008，85（8）：750-757.

[12] Avunduk AM，Avunduk MC，Varnell ED，et al. The comparison of efficacies of topical corticosteroids and nonsteroidal anti-inflammatory drops on dry eye patients：A clinical and immunocytochemical study[J]. American Journal of Ophthalmology，2003，136（4）：593-602.

[13] Aldina R，Sujuti H，Permatasari N，et al. The effects of genistein on estrogen receptor-β，IL-1βleves，and MUC 5AC expression in ovariectomized rats with dry eye[J]. Clinical Nutrition Experimental，2017，15（12）：73-77.

[14] Maini Ravinder S. Infliximab treatment of rheumatoid arthritis[J]. Rheumatic Disease Clinics of North America，2004，30（2）：329-347.

[15] Bucolo C，Fidilio A，Fresta CG，et al. Ocular pharmacological profile of hydrocortisone in dry eye disease[J]. Frontiers in Pharmacology，2019，10（8）：122-125.

[16] 叶锌铭，吴伯乐. 玻璃酸钠滴眼液联合0.02%氟米龙滴眼液治疗急性结膜炎后干眼症[J]. 中国眼耳鼻喉科杂志，2009，9（3）：157-159.

[17] 王继志.玻璃酸钠联合氟米龙治疗干眼症的回顾性分析总结[J].中国医药指南，2014，12（23）：171-172.

（收稿日期：2021-05-06）