长蛇灸治疗强直性脊柱炎临床观察及安全性系统评价*

黄 辉 耿乐乐 胡秀武 江晓鸣 宣逸尘

强直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis, AS)是一种起病缓慢而隐匿,以骶髂关节和脊柱附着点炎症为主要症状的疾病，常伴有腰背部疼痛、外周关节炎及消瘦等症状[1]。本病好发年龄为20～30岁[2]，患病男女比例约为2.7∶1[3]。AS在我国发病率约为0.3%[1]。研究显示[4-12]，AS患者伴随多种疾病的风险增加，如心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、2型糖尿病、中风、癌症、抑郁等。

AS发病原因及机制尚不明确，目前治疗目标仍然是控制疾病症状、改善预后，尚无彻底根治方法。AS的治疗以口服药物为主。口服药物带来的不良反应及经济负担是制约患者治疗的重要因素，针灸等中医传统疗法的安全性、有效性可以对AS的临床治疗带来更多优效选择。研究[13]显示AS是长蛇灸疗法的优势病种，故长蛇灸可作为AS临床治疗方法的优效选择。长蛇灸对AS的治疗受到越来越多的认可。目前有关长蛇灸治疗AS的系统评价或Meta分析在一定程度上证明了长蛇灸治疗该病的优势[14,15]，但是这些研究纳入了针刺结合其他疗法的随机对照试验，并未评价单纯针刺治疗AS疗效及安全性，故本研究采用Cochrane系统评价的研究方法，通过全面搜集资料，评价单纯长蛇灸治疗AS的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型语种为中文及英文的长蛇灸治疗AS的随机对照试验。

1.1.2 研究对象均符合诊断标准，诊断为强直性脊柱炎。并参照1984年美国风湿病学会修订的诊断标准、1999年张乃峥《临床风湿病学》或2002年《中药新药临床研究指导原则》中的诊断标准。

1.1.3 干预措施试验组为单纯长蛇灸疗法，灸量和疗程不限；对照组为非长蛇灸疗法。

1.1.4 结局指标总有效率，血沉(ESR)，C反应蛋白(CRP)，肿瘤坏死因子α(TNF-α)，白细胞介素-12(IL-12)。

1.2 排除标准①研究进展、分子实验及临床经验等非临床随机对照试验；②数据及发表重复的试验；③提取数据不充分的试验；④护理方面的研究。

1.3 检索策略计算机检索时间从各数据库建库到2019年8月以来的中国知网数据库(CNKI)、维普中文期刊数据库(VIP)、万方数据库(WF)、中国生物医学文献数据库网络(CBM)、PubMed、Embase、Cochrane Library。采用主题词结合自由词的方式进行检索，中文检索词为“长蛇灸”“铺灸”“督灸”“强直性脊柱炎”“随机对照”等，英文检索词为“long-snake moxibustion”“spreading moxibustion”“ankylosing spondylitis”“randomized controlled”“RCT”等。同时，辅以手工检索相关文献。

1.4 文献筛选采用NoteExpress文献管理软件结合人工辅助操作将检索出的所有文献进行查重，剔除重复发表文献。由2名研究人员按照文献的纳入及排除标准剔除明显不合格的文献，并从剩下的文献中确定纳入文献。若在文献筛选过程中，2名研究人员出现意见分歧，需通过协商解决，如未能得出协商结果则通过第3位研究人员进行评价，确定纳入文献。

1.5 数据提取由2名研究人员对最终纳入的文献进行全文阅读，并进行数据提取。提取文献的发表时间、基线情况、研究方案、随机方法、疗程、疗效指标、干预措施、作者姓名、文献来源、样本量、分配隐藏、盲法实施、失访或脱落报道、不良事件等数据。

1.6 文献质量评价2位研究人员根据Cochrane协作网中随机对照试验的偏倚风险评估法，通过评价纳入文献是否采用随机对照试验、正确的分配隐藏、盲法，结局数据是否完整、是否存在选择性报告或其他偏倚因素来分析文献的质量，若有分歧听取第三方意见，并达成一致。

1.7 统计学方法采用Cochrane国际协作网提供的RevMan 5.3.3软件进行统计分析，计量资料采用均数差 (Mean Difference, MD)表示, 计数资料采用相对危险度 (Relative Risk, RR) 表示。各研究间异质性通过Q检验及I2分析,P≥0.10, I2≤50%, 认为研究间具有同质性，采用固定效应模型进行Meta分析；P<0.10, I2>50%，认为研究间存在异质性，采用随机效应模型进行Meta分析，若异质性较大则采用敏感性分析，逐一剔除各研究数据合并效应量，明确结果的稳定性与可靠性。各效应量采用95%可信区间(confidence interval, CI)表示，P<0.05认为差异有统计学意义。对6项以上(含6项)研究绘制漏斗图，提示研究是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选结果共获取275篇文献，经NoteExpress软件查重后得150篇。阅读题目及摘要后余85篇。对剩下文献进行全文阅读，最终纳入英文文献1篇，中文文献7篇。

2.2 纳入研究的一般情况纳入8项研究，共654例患者，试验组362例，对照组292例。试验组干预措施均为单纯长蛇灸疗法，对照组干预措施为常规西药和针刺疗法，其中有5项研究为常规西药，3项研究为针刺疗法。见表1。

2.3 纳入研究的诊断标准5项研究参照1984年美国风湿病学会修订的强直性脊柱炎诊断标准，2项研究参照1999年张乃峥《临床风湿病学》，1项研究参照2002年《中药新药临床研究指导原则》。

2.4 纳入研究的疗效标准1项参照1994年《中医病证诊断疗效标准》，3项参照2002年《中药新药临床研究指导原则》，1项参照1995年蒋明《风湿病学》，1项参照第一届全国中西医结合风湿病类疾病学术会议修订的疗效标准，1项疗效标准自拟，1项未描述疗效标准。

表1 纳入研究基本特征

2.5 纳入研究的质量评价2项研究采用计算机软件进行随机分配，1项研究采用随机数字表，其余试验仅有随机字样。8项研究均未描述分配隐藏、盲法、病例脱落及随访情况。所有研究的信息均不足以判断是否存在选择性报告且未能获取其他偏倚来源。见表2。

2.6 Meta分析与敏感性分析结果

2.6.1 总有效率共6项试验报道了长蛇灸与对照组治疗强直性脊柱炎总有效率差异。异质性检验P=0.37，I2=7%，具有同质性，采用固定效应模型。Meta分析结果示：RR=1.21，95%CI(1.12，1.31)，P=0.00001<0.05，差异具有统计学意义，表明长蛇灸治疗强直性脊柱炎的临床疗效优于非长蛇灸。见图1。逐项剔除进行敏感性分析，结果无显著改变，表明Meta分析结果较可靠。

表2 纳入研究的质量评价

图1 总有效率Meta分析

2.6.2 ESR水平共3项试验报道长蛇灸与对照组治疗强直性脊柱炎ESR数值差异。异质性检验P=0.00001，I2=99%，具有高度异质性，采用随机效应模型。Meta分析结果示：MD=-2.75，95%CI(-18.31，12.80)，P=0.73>0.05，差异无统计学意义，无充分证据表明长蛇灸治疗强直性脊柱炎在降低ESR方面优于非长蛇灸。见图2。但研究结果存在高度异质性，查阅各原始文献后发现，其中一项研究试验组与对照组治疗前ESR存在统计学差异，认为可能是较大异质性的原因，故此研究结果有待进一步验证。

图2 ESR的Meta分析

2.6.3 CRP水平共3项试验报道长蛇灸与对照组治疗强直性脊柱炎CRP数值差异。异质性检验P<0.00001，I2=98%，具有高度异质性，采用随机效应模型。Meta分析结果示：MD=2.68，95%CI(-8.92，14.28)，P=0.65>0.05，差异无统计学意义，无充分证据表明长蛇灸治疗强直性脊柱炎在降低CRP方面优于非长蛇灸。见图3。但研究结果存在高度异质性，查阅各原始文献后发现，其中一项研究试验组与对照组治疗前CRP存在统计学差异，认为可能是较大异质性的原因，故此研究结果有待进一步验证。

图3 CRP的Meta分析

2.6.4 TNF-α水平共3项试验报道长蛇灸与对照组治疗强直性脊柱炎TNF-α数值差异。异质性检验P=0.87，I2=0%，具有同质性，采用固定效应模型。Meta分析结果示：MD=-1.12，95%CI(-1.58，-0.67)，P<0.00001，差异具有统计学意义，表明长蛇灸治疗强直性脊柱炎在降低TNF-α方面优于非长蛇灸。见图4。逐项剔除进行敏感性分析，结果无显著改变，表明Meta分析结果较可靠。

2.6.5 IL-12水平共2项试验报道长蛇灸与对照组治疗强直性脊柱炎IL-12数值差异。异质性检验P=0.36，I2=0%，具有同质性，采用固定效应模型。Meta分析结果示：MD=-27.74，95%CI(-36.82，-18.65)，P<0.00001，差异具有统计学意义，表明长蛇灸治疗强直性脊柱炎在改善IL-12方面优于非长蛇灸。见图5。

图4 TNF-α的Meta分析

图5 IL-12的Meta分析

2.7 安全性评价仅1项[20]研究报告不良反应，试验组有1例患者皮肤出现水泡，对症处理症状减退。

2.8 发表偏倚对纳入的6项关于长蛇灸治疗强直性脊柱炎总有效率进行Meta分析，绘制漏斗图表明可能存在发表性偏倚。见图6。

图6 总有效率漏斗图

3 讨论

中医学认为AS归“痹病”范畴，中医名家焦树德[24,25]命名其为“大偻”，认为本病以肾督空虚为主要病机。AS治疗宜补肾强督，佐以祛风散寒、祛瘀通络等。长蛇灸又称铺灸、督灸，取穴多用大椎至腰俞间督脉段，可灸全段或分段，其施术面积广,时间长,火力足,具有温补督脉、强壮真元、调和阴阳、温通气血的功效，可作为AS临床治疗的有效方法。诸多临床随机对照试验报道以及基于这些报道的系统评价或Meta分析提供了长蛇灸治疗AS的客观证据，但仍存在一定不足。

袁佳梦[14]对督灸在AS治疗中的系统评价纳入了5篇文献，但因但所选文献的试验设计以及讨论不够完善，且各试验之间的差异较大，因此不符合 Meta 分析的条件，只进行定性分析，结果提示临床中使用督灸治疗强直性脊柱炎有效。杜思思等[15]研究纳入了8项督灸治疗AS的随机对照试验研究，Meta分析结果提示督灸或督灸治疗为主的治疗组总有效率及血沉值改善程度均优于其他治疗组。分析这项研究的纳入文献，治疗组干预措施包括督灸或督灸结合其他治疗方法，仅纳入2篇单纯使用督灸治疗AS的随机对照试验，不利于长蛇灸真实疗效的对分析，分析结果缺乏准确性。

本研究优势在于所纳入文献均为单纯使用长蛇灸作为治疗组干预措施的临床随机对照试验研究，结果更加客观、准确体现出长蛇灸治疗AS的优势。与此同时，本研究仍存在一定局限性：①治疗组干预措施虽然都是长蛇灸，但艾灸介质不统一，包括生姜、麝蝥粉等；②本研究所纳入文献所发表期刊或平台质量普遍不高，文献质量及真实性有待考究；③纳入文献中，2项研究采用计算机软件进行随机分配，1项研究采用随机数字表，其余试验仅有随机字样，同时所有纳入文献均未描述分配隐藏、盲法、病例脱落及随访情况，文献提供信息不足，未能获取其他偏倚来源。

综上所述，长蛇灸治疗AS相较于药物或针刺等治疗，具有一定疗效优势，在降低或改善TNF-α、IL-12方面优于对照组，且安全性高，可作为临床治疗AS的有效、安全手段。但在本研究中发现现阶段长蛇灸治疗AS的临床随机对照试验质量普遍不高，建议进一步规范临床试验设计方案, 详细报告随机方案、分配隐藏、病例脱落及随访情况，统一干预措施及对照措施等，为临床提供更高质量证据。