54例脊髓亚急性联合变性短期随访的回顾性分析

毛伦林，季莉莉，马爱金，王利惠，黄婷婷，陈文亚

脊髓亚急性联合变性(SCD) 是一种因人体对维生素B12的摄入、吸收、结合、转运或代谢障碍而导致其在体内含量不足[1]，从而引起的中枢和周围神经系统变性的疾病，主要累及脊髓后索、侧索、周围神经，相应的表现有肢体麻木、双下肢深感觉缺失、感觉性共济失调、痉挛性瘫痪等，不同程度的SCD患者临床表现不同。在多种脊髓疾病中，SCD被认为是一个有较好预后的代谢性疾病，但不同个体的临床病程、严重程度和恢复程度各不相同[2]。目前尚缺乏评估SCD患者预后的特异性指标。因此，本研究收集了54例SCD患者的临床资料，并探讨了相关的临床特点、实验室检查结果、神经影像学表现和疾病预后之间的关系。

1 对象与方法

1.1 对象 系2012年1月至2018年12月在武进医院神经内科住院的SCD患者54例。纳入标准： (1)首次在我院就诊，符合修订后的SCD诊断标准[3]；(2)慢性或亚急性起病，缓慢进展；(3)有脊髓侧索和后索或周围神经损害症状和体征；(4)有血清维生素B12缺乏的证据或予维生素B12规范治疗后，水平恢复正常或升高，临床症状改善；(5)无其他脊髓或周围神经疾病。排除标准：(1)有尿毒症、心力衰竭、自身免疫性疾病史；(2)有急慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病史，有脊髓炎、脊髓外伤史，有毒物接触或中毒史，有恶性肿瘤放化疗史；(3)有传染性疾病史，包括肝炎、结核、梅毒或HIV等病史。(4)有脑卒中、脑炎及其他神经系统变性病史。所有患者都已给予≥6个月的维生素B12规范治疗，并在住院治疗后的第6个月进行随访。本研究经江苏大学附属武进医院医学伦理委员会批准，患者或家属知情同意。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集 计算患者体质量指数(BMI)，完善实验室检查[包括血常规、血清维生素B12、同型半胱氨酸(Hcy)、血生化指标]和脊髓MRI检查。BMI<18.5 kg/m2即诊断为营养不良[4]。Hb的正常范围女性为110～150 g/L、男性为120～160 g/L，平均红细胞体积(MCV)正常范围为80～95 fl。血清维生素B12采用罗氏电化学发光免疫分析仪和其配套试剂盒检测，正常范围为145～569 pmol/L。Hcy使用循环酶法检测，正常范围为5～15 μmol/L。使用1.5 T MRI(德国西门子)获得脊髓矢状位和横轴位T1WI、T2WI，层厚3.0 mm，层距1.0 mm。所有的图像均由2名高年资的放射科医生和1名高年资的神经科医生同时阅片。部分患者有行胃镜和电生理检查。

1.2.2 SCD患者功能障碍评分 根据患者临床表现、电生理检查及神经影像学检查结果，采用功能障碍评定量表评估神经功能缺损程度[3,5-6]，总分最低为0分，最高16分，分数越高提示神经损害越严重。

2 结 果

2.1 基本资料收集 本研究共54例患者，男33例，女21例。年龄24～89岁，平均(69.28±11.50)岁。男女发病年龄差异无统计学意义[(70.36±9.65)vs.(67.57±14.02)，P=0.390]。有3例(5.56%)为素食者，5例(9.26%)患者入院前明确有酗酒史。结合既往病史及入院后胃镜检查，明确19例(35.19%)有胃炎或胃溃疡病史。有14例(25.93%)患者曾因胃癌或胃溃疡行局部或胃大部切除手术史，术后时间为5～30年。有26例(48.15%)患者有高血压和(或)糖尿病等慢性病史。有12例(22.22%)患者存在营养不良。未发现有肝肾疾病、癌症或胃癌复发患者。所有患者均否认既往有中毒或毒物接触史，否认诊断有其他周围神经或CNS疾病。

2.2 临床表现 从出现症状至入院治疗时间最短为0.1个月，最长为84个月。29例患者首发症状为肢体麻木，16例为肢体无力，7例为行走不稳。以肢体麻木为首发症状的人数明显高于以为运动症状为首发症状的人数(P<0.05)。8例患者有大小便功能障碍。10例发现有认知功能障碍，4例有精神行为异常。入院时，有41例患者主诉行走不稳，45例表现为Romberg征阳性。30例患者出现肢体无力，21例Babinski征阳性。35例患者有肢体麻木感，39例患者存在末梢感觉障碍的体征。2例患者在胸腰段发现有感觉障碍平面。患者感觉障碍的体征较症状明显，但有感觉障碍体征的人数与有感觉障碍症状的人数比较，差异无统计学意义(P>0.05)。11例入院时行电生理检查，8例提示有周围神经损害。

2.3 实验室检查 入院时发现30例患者(男20例，女10例)Hb水平降低，其中只有2例Hb<70 g/L，24例患者(男13例，女11例) Hb水平在正常范围内。患者MCV平均为(110.52±13.91)fl，共有46例患者的MCV增大。另外，有36例患者(男19例，女17例)的血清维生素B12水平降低，10例维生素B12水平正常，8例维生素B12水平升高，这8例患者入院前均明确有不规则口服维生素B12制剂史。有37例患者Hcy升高。血清维生素B12降低组有35例MCV增大、34例Hcy升高，发生率均明显高于非降低组(均P<0.05)。

2.4 脊髓MRI表现 本研究中，26例(48.15%)患者有脊髓异常信号，其中22例病程都在6个月以内，主要表现为条带状或者点片状，T1WI等或稍低信号、T2WI高信号，呈对称性，最常见的部位是脊髓后索(24例)，其次是脊髓侧索(6例)。脊髓病变累及5个节段或以上的有10例。大部分患者为颈髓受侵犯(23例)，其次是胸髓(5例)。有报道认为，T2WI上典型的“倒V征”是脊髓背侧对称性异常信号的典型特征[7]，本研究共发现4例患者有此表现(图1)。

图1 SCD患者入院时脊髓MRI表现。患者，80岁男性，双下肢麻木、无力，行走不稳2个月。A：T2WI矢状位图像示在颈髓C1～C6段后索出现条状高信号影；B：T2WI横轴位图像示颈髓后索对称性高信号，呈“倒V”形

2.5 SCD患者神经功能障碍评分 见表1、表2。本研究中的所有患者经大剂量维生素B12治疗后临床症状体征均有改善。所有患者入院时的平均功能障碍评分为(6.30±2.68)分，6个月后随访时所有患者的平均功能障碍评分降为(2.57±1.66)分，与入院时相比有显著性差异(P<0.05)。此外，也观察到入院时及6个月后随访时分别按性别、年龄、脊髓MRI表现、Hb、血清维生素B12和Hcy水平分组，各组间的功能障碍评分差异均无统计学意义(均P>0.05)。而营养不良组患者的功能障碍评分在入院时及6个月后随访时均显著高于非营养不良组(P<0.05)。按短病程(≤3个月)和长病程(>3个月)分组时发现，该两组间的平均年龄、胃炎或胃溃疡、胃部手术、酗酒、慢性疾病(高血压和或糖尿病)、营养不良、贫血、血清维生素B12降低、脊髓MRI异常的发生率和入院时的功能障碍评分差异均无统计学意义(均P>0.05)。6个月后随访时，尽管短病程组患者的MCV增大及高Hcy的发生率均显著高于长病程组(均P<0.05)，但短病程组患者的功能障碍评分要明显低于长病程组(P<0.05)。

表1 SCD患者不同时间点各组间的功能障碍评分比较(x±s)临床参数例数入院时功能障碍评分6个月随访时功能障碍评分P值性别 男性336.30±2.712.58±1.56*0.00 女性216.29±2.702.57±1.83*0.00年龄 ≤60岁96.56±2.551.89±1.36*0.00 >60岁456.24±2.732.56±1.73*0.00Hb水平 降低306.93±2.642.90±1.73*0.00 正常245.50±2.572.17±1.49*0.00维生素B12水平 降低365.94±2.612.28±1.56*0.00 不低187.00±2.773.17±1.72*0.00Hcy水平 升高376.05±2.592.30±1.52*0.00 正常176.82±2.883.18±1.81*0.00脊髓MRI 异常265.58±2.342.31±1.54*0.00 正常286.96±2.852.82±1.74*0.00营养不良 有128.50±3.183.83±1.95*0.00 非42 5.67±2.18△ 2.21±1.39*#0.00 注:与同组入院时比较*P<0.05;与入院时的营养不良组比较△P<0.05;与6个月随访时的营养不良组比较#P<0.05

表2 短病程组(≤3个月)和长病程组(>3个月)的临床资料比较[例,%,(x±s)]临床参数短病程组长病程组t/χ2值P值例数3618年龄(岁)67.61±12.4672.61±8.661.520.13胃炎或胃溃疡15(41.70)4(22.20)1.990.16胃部手术10(27.80)4(22.20)0.010.91酗酒4(11.10)1(5.60)0.66慢性疾病(高血压和或糖尿病) 16(44.40)10(55.60)0.590.44营养不良8(22.20)4(22.20)0.001.00Hb降低22(61.10)8(44.40)1.350.25MCV升高 34(94.40) *12(66.70)5.300.02维生素B12降低27(75.00)9(50.00)3.380.07高Hcy 29(80.60) *8(44.40)7.250.01脊髓MRI异常19(52.80)7(38.90)0.930.34入院时功能障碍评分5.86±2.737.17±2.431.720.096个月随访时功能障碍评分 1.97±1.44*3.78±1.404.380.00 注:与长病程组比较*P<0.05

3 讨 论

SCD为亚急性或慢性起病，以中老年人发病多见，这可能与引起维生素B12缺乏的多种潜在危险因素如胃炎或胃溃疡、胃切除手术、酗酒、长期素食、糖尿病等常发生在中老年人有关。这些因素均可影响食物中维生素B12吸收[8-9]。本研究中的54例SCD患者也以中老年为主，同样存在多种引起维生素B12缺乏的相关危险因素。SCD症状多进行性加重，临床上一般先有贫血症状如头晕、乏力、心悸等，后出现神经系统症状，神经系统首发症状通常是双足或四肢远端感觉异常，随后出现无力、下肢僵硬、步态不稳。SCD特征性的体征为感觉性共济失调，如闭目难立征阳性、跟-膝-胫试验阳性、对称性关节位置觉和振动觉消失，其他常见体征有末梢型感觉障碍、腱反射减弱或消失、病理征阳性，甚至可出现感觉障碍平面[6]。本研究中，有超过一半的患者首发症状为对称性的感觉障碍，发生早于运动症状，患者的主诉和相应的神经症状并不完全一致，感觉障碍的体征可能比症状更明显，这与以往的报道一致。

巨幼细胞性贫血是SCD患者早期最常见的症状，也是就诊的原因，然而也有报道SCD没有贫血的病例[10]。本研究中明确有30例SCD患者存在巨幼细胞性贫血，只有2例患者的Hb<70 g/L，恶性贫血的比例低于国外报道，但有46例患者的MCV增大。随着病程进展，仍有更多患者出现巨幼细胞性贫血可能。血清维生素B12浓度测定是诊断SCD重要的实验室依据。有研究认为，Hcy水平能更准确地反映维生素B12功能状态[11]。本研究发现血清维生素B12降低组患者的MCV增大和高Hcy发生率显著高于非降低组，说明MCV增大与维生素B12缺乏有关，血清Hcy水平升高及MCV增大也可作为维生素B12缺乏的敏感标志，但是维生素B12缺乏不是诊断SCD的唯一实验室指标，血清维生素B12水平正常或升高并不能排除SCD[12]。Kumar等[13]曾报道铜缺乏也可能导致SCD。因此，有研究建议，对于血清维生素B12水平正常的SCD患者或在补充维生素B12后没有反应的情况下应检测血清铜水平[14]。本研究发现有18例患者的维生素B12水平并未降低，其中有8例患者是入院前有不规则服用维生素B12口服制剂史，这可能是导致维生素B12升高的原因。本研究未检测患者血清铜水平，但是血清维生素B12水平正常或升高的SCD患者给予维生素B12治疗后，患者症状体征也均有明显改善。治疗效果证实了本研究中的所有患者诊断SCD的可能性。因此，本研究也说明血清维生素B12水平正常或增加不能准确反映维生素B12的潜在组织可用性，并且可能引起误导，临床对于SCD的诊断不应单纯依靠血清维生素B12水平进行。

MRI是目前唯一可以显示SCD脊髓病变的影像手段[15]，对SCD的诊断具有较高的特异性，但其影像学改变常滞后于临床症状的出现[16]，这也许是多数文献报道MRI检查阳性率并不高的原因之一[15]。典型表现为脊髓后索和(或)侧索长条状或斑点状等或者低T1、高T2信号，在横轴位可见病灶双侧对称，以颈髓及上段胸髓最常受累,很少发生在脑干[11]。在横轴位可看到较典型的“反兔耳征”、“倒 V 征” 病灶分布在脊髓后部。本研究也发现，脊髓后索病变呈“倒V字征”的病例，脊髓后索病变占MRI异常的大多数，这与其他研究的结果一致[17]。有研究认为，不是每一个SCD患者都存在MRI异常[3]，有关SCD在MRI上病灶出现率的报道结果不一，为36.7%～100%[18-19]。在本研究中，脊髓MRI异常率为48.15%，这与 Cao等[5]研究报道的44.12%相近。因此，本研究不赞同MRI是诊断SCD的最佳方法的论断[11]，SCD的诊断应该基于综合判断，考虑患者症状、体征、实验室结果和神经影像学表现。

有研究表明，维生素B12治疗可以阻止SCD患者神经功能损伤的进展，并且可改善大多数患者的症状[20]，但是只有少部分患者可以完全缓解，这和确诊SCD时的严重程度有关。本研究证实所有SCD患者给予维生素B12治疗后临床症状均有不同程度的改善，而不同性别、脊髓MRI表现、Hb、血清维生素B12和Hcy水平的SCD患者在入院及6个月后随访时的功能障碍评分差异均无统计学意义，营养不良患者在入院及6个月后随访时的功能障碍评分均明显高于非营养不良患者，这在以往的研究中未见报道。另外，有研究报道年龄<50岁的患者具有更高的临床缓解率[5,20]，反映了年轻的SCD患者有更快的恢复，因为年轻人的神经可塑性更强。而本研究发现，60岁以下患者6个月后随访时的功能障碍评分虽然低于60岁以上的患者，但是差异无统计学意义，这可能与本研究中患者的年龄分布以及病例数有关。因此，还需要大样本的随访研究去证实年龄与SCD患者预后的关系。同样有研究发现较短的临床病程与SCD患者的完全缓解率有关[5,20]。在本研究中，虽然短病程组与长病程组患者入院时的功能障碍评分差异无统计学意义，但是仍可观察到病程较长的患者入院时的临床症状和体征较短病程的患者更为明显，而在6个月后随访时，短病程组患者的功能障碍评分要明显低于长病程组，这提示病程与SCD患者的预后有关。因此，确诊为SCD的患者应尽早给予维生素B12治疗。

综上所述，本研究显示SCD患者的感觉症状发生早于运动症状。SCD为可治性疾病，神经功能障碍严重程度可能与性别、脊髓MRI表现、Hb、血清维生素B12和Hcy水平不相关，但与患者的病程、营养状况密切相关，早期识别和治疗对SCD患者预后至关重要。根据本研究结果推断，病程越短、非营养不良的SCD患者短期预后可能越好，但以上结果仍需更大样本量及更深入的研究来进一步证实。