帕金森病患者血清25-羟维生素D、同型半胱氨酸水平与认知功能障碍的关系

杨洋，拱忠影，姚扬，汪志云，周红平

帕金森病(PD)是临床常见的神经系统变性疾病，其发生主要与中脑黑质多巴胺能神经元的变性死亡有关。PD起病隐匿，进展缓慢，不仅可引起静止性震颤、肌强直等运动功能障碍，患者还可出现认知功能障碍，其中一部分可进展为PD痴呆(PDD)，严重影响患者正常生活[1]。因此，及早防治认知功能障碍具有重要意义。相关研究报道，25-羟维生素D [25-(OH)D]可通过调节神经系统钙平衡，参与神经系统代谢，在PD进展中发挥着重要作用；而同型半胱氨酸(Hcy)通过对血管壁和神经元产生毒性，参与神经退行性疾病发生、发展过程[2-4]。虽然血清25-(OH)D、Hcy水平与PD发展进程关系密切，但两者与PD患者认知功能障碍发生关系尚不十分明确，因此本研究通过分析PD患者血清25-(OH)D、Hcy水平与认知功能障碍的关系，以期为早期防治PD患者认知功能障碍提供依据。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2018年2月至2019年2月天津市第一中心医院神经内科收治的105例原发PD患者作为PD组。纳入标准：(1)均符合原发PD诊断标准[5]；(2)依从性好；(3)临床资料完整；(4)近半年内未服用影响血清25-(OH)D及Hcy水平药物。排除标准：(1)由脑卒中、感染等导致的继发性帕金森综合征或帕金森叠加综合征患者；(2)合并其他神经系统疾病患者；(3)有颅脑外伤史者；(4)有Alzheimer’s病等疾病引起的认知功能障碍患者；(5)肝、肾等重要器官功能异常者。同时选取110名健康体检者作为对照组。本研究经本院伦理委员会审核通过，且所有受试者均了解研究内容，并自愿签署知情同意书。两组受试者性别、年龄、受教育年限相比，差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

表1 两组受试者临床资料比较(x±s)组别例数性别(男/女)年龄(岁)受教育年限(年)病程(年)对照组11063/4765.79±14.369.14±3.06-PD组10554/5166.81±14.599.27±3.1110.64±3.50χ2/t值0.7400.5170.309-P值0.3900.6060.758-

1.2 方法

1.2.1 血清25-(OH)D、Hcy水平检测 对照组于体检当天、PD组于入院第2 d抽取空腹静脉血各4 ml，室温静置1 h，随后在3 000 r/min离心机中离心5 min，分离血清保存于-80 ℃低温环境中，集中待测。采用酶ELISA检测血清25-(OH)D水平，人25-(OH)D试剂盒购自上海极威生物科技有限公司。采用CL-1200i全自动化学发光免疫分析仪及其配套试剂盒(由广州市上菱生物科技有限公司提供)检测血清Hcy水平，实验步骤参照试剂盒说明书。

1.2.2 认知功能障碍评定 105例原发PD患者中有35例PD认知功能正常(PDN)患者，38例轻度认知功能障碍(PD-MCI)患者，32例PDD患者，均符合相关诊断标准[5]。使用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评估PD患者认知功能。MoCA包括执行功能、视结构技能、定向力、语言、记忆、注意与集中、抽象思维、计算等8个认知领域，受教育年限≤12年加1分，总分30分。MoCA≥26分，即为认知功能正常；MoCA<26分，即为存在认知功能障碍，且分值越低提示认知功能障碍越严重。

2 结 果

2.1 两组血清25-(OH)D、Hcy水平及MoCA评分的比较 见表2。PD组患者血清25-(OH)D水平明显低于对照组(P<0.05)，血清Hcy水平显著高于对照组(P<0.05)，MoCA评分显著低于对照组(P<0.05)。

表2 两组血清25-(OH)D、Hcy水平及MoCA评分的比较(x±s)组别25-(OH)D(nmol/L)Hcy(μmol/L)MoCA评分(分)对照组(n=110)57.08±18.5610.76±3.4228.05±1.92PD组(n=105)35.30±11.2419.33±6.2120.27±3.16t值10.34812.60921.929P值0.0000.0000.000

2.2 不同认知情况PD患者血清25-(OH)D、Hcy水平及MoCA评分比较 见表3。三组PD患者血清25-(OH)D、Hcy水平及MoCA评分相比，差异均有统计学意义(均P<0.05)。进一步两两比较，PDD组、PD-MCI组患者血清25-(OH)D水平及MoCA评分均明显低于PDN组患者(均P<0.05)，血清Hcy水平明显高于PDN组患者(P<0.05)；PDD组患者血清25-(OH)D水平及MoCA评分均明显低于PD-MCI组患者(均P<0.05)，血清Hcy水平明显高于PD-MCI组患者(P<0.05)。

2.3 PD患者血清25-(OH)D、Hcy水平与MoCA评分相关性 见图1。PD患者血清25-(OH)D水平与MoCA评分呈正相关(r=0.593，P<0.05)，血清Hcy水平与MoCA评分呈负相关(r=-0.696，P<0.05)。

表3 PD组不同认知情况患者血清25-(OH)D、Hcy水平及MoCA评分比较(x±s)组别25-(OH)D(nmol/L)Hcy(μmol/L)MoCA评分(分)PDN组(n=35)41.92±12.8514.39±4.7227.04±1.03PD-MCI组(n=38)36.04±11.37a20.15±6.60a21.65±3.24aPDD组(n=32)23.68±7.55ab24.89±8.26ab18.26±2.91abF值24.13221.11498.242P值0.0000.0000.000 注:与PDN组比较aP<0.05;与PD-MCI组比较bP<0.05

图1 PD组患者血清25-(OH)D、Hcy水平与MoCA评分相关性

2.4 血清25-(OH)D、Hcy水平预测PD患者发生认知功能障碍的ROC曲线 见图2。血清25-(OH)D

图2 血清25-(OH)D、Hcy水平预测PD患者发生认知功能障碍的ROC曲线

水平预测PD患者发生认知功能障碍的ROC曲线下面积为0.850(95%CI：0.779～0.922)，最佳截断值为39.58 nmol/L，敏感度为68.00%，特异性为84.00%。血清Hcy水平预测PD患者发生认知功能障碍的ROC曲线下面积为0.910(95%CI：0.856～0.964)，最佳截断值为17.04 μmol/L，敏感度为72.00%，特异性为92.00%。两者联合预测PD患者发生认知功能障碍的曲线下面积为0.962(95%CI：0.929～0.995)，敏感度为93.00%，特异性为91.00%。

3 讨 论

PD是一种多见于老年人的慢性进展性疾病，主要表现为运动迟缓、静止性震颤等运动症状，同时伴有认知功能障碍、抑郁等非运动症状，其中认知功能障碍可发生于PD的任何阶段，若不及时治疗，将可能逐渐发展为PDD，影响患者日常生活能力[6]。流行病学调查显示，有70%～80%的PD患者最终会进展为PDD[7]，因此探讨与PD患者认知功能障碍相关因子显得尤为重要。及早预防PD患者发生认知功能障碍或在PD早期阶段筛选出PD-MCI，以及时采取措施阻止或延缓PDD出现，具有重大临床意义。

维生素D属于脂溶性维生素，可影响体内钙、磷代谢，是细胞生长、发育必不可少的物质，缺乏可导致多种慢性病[8]。维生素D在体内主要以25-(OH)D形式存在，广泛存在于神经胶质和神经元细胞中，可减轻多巴胺能神经元毒性损伤，对神经具有保护作用[9]。李娇娇等[10]报道，老年MCI患者血清25-(OH)D水平及MoCA评分均显著降低，检测血清25-(OH)D水平有助于早期预测老年MCI。官春兰等[11]研究发现，老年高血压合并认知功能障碍患者血清25-(OH)D3水平明显降低，且ROC曲线发现血清25-(OH)D3水平对老年高血压发生认知功能障碍具有一定预测价值。本研究中，PD组患者血清25-(OH)D水平远低于对照组，与李娇娇等[10]报道类似，提示血清25-(OH)D缺乏可能与PD发生有关。且PD组不同认知情况患者血清25-(OH)D水平高低依次为PDN组、PD-MCI组、PDD组，提示血清25-(OH)D水平降低可能与PD患者认知功能障碍情况相关，原因可能与25-(OH)D在调节钙平衡、氧化应激等方面发挥作用有关。本研究还发现，PD组患者MoCA评分明显降低，且与血清25-(OH)D水平呈正相关，进一步提示血清25-(OH)D水平变化可能与PD患者认知功能障碍发生密切相关。ROC曲线也显示，血清25-(OH)D水平预测PD患者发生认知功能障碍的曲线下面积为0.850，具有一定临床价值。

高水平的Hcy可引起内皮细胞损伤，破坏神经元DNA，从而引起周围神经毒性，同时能提高多巴胺能神经元的易感性[12]。既往研究发现，Hcy可通过激活N-甲基-D天冬氨酸受体增加神经元对毒性敏感性，损害神经细胞，从而引起认知功能障碍[13]。刘娜等[14]研究发现，PD患者血清Hcy水平明显升高，且PD-MCI组血清Hcy水平远高于PDN组。朱晓颖等[15]研究得出，慢性阻塞性肺疾病合并认知功能障碍患者血清Hcy水平明显高于认知正常者。Murray等[16]研究发现，高水平Hcy参与PD发病。本研究中，PD组血清Hcy水平远高于对照组，提示血清Hcy水平升高可能参与PD发生；且PDD组患者血清Hcy水平最高，其次为PD-MCI组患者，PDN组血清Hcy水平最低，提示血清Hcy水平升高可能与PD患者发生认知功能障碍有关。本研究还发现PDN组MoCA评分最高，其次为PD-MCI组，PDD组最低，且PD患者血清Hcy水平与MoCA评分呈负相关，进一步提示血清Hcy水平可能在PD患者认知功能障碍发生、发展中扮演着重要角色。此外，ROC曲线分析发现，血清Hcy水平预测PD患者发生认知功能障碍的曲线下面积为0.910，特异性高达92.00%，其诊断效能高于血清25-(OH)D水平诊断，有望成为预测PD患者发生认知功能障碍的重要标志物。同时发现血清25-(OH)D联合Hcy水平预测PD患者发生认知功能障碍的曲线下面积为0.962，敏感度、特异性也较高，预测价值高于二者单独诊断。

综上所述，PD患者血清25-(OH)D水平降低、Hcy水平升高可能与认知功能障碍的发生有关，检测血清25-(OH)D、Hcy水平可能有利于早期预测PD患者认知功能障碍。但是本研究所选样本量较少，后期将增加样本量进一步进行验证。