联合用药治疗强直性脊柱炎的疗效及其对骨代谢指标的影响

菅夏楠，潘楠楠

（濮阳市油田总医院，河南 濮阳 457000）

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一种主要侵犯脊柱并累及骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织及周围关节的慢性炎性疾病。其主要临床症状为炎性腰背部疼痛、僵硬，外周关节炎，并可伴发关节外表现，严重者可发生脊柱畸形和强直[1]。目前治疗AS常用方案为功能锻炼和药物治疗，柳氮磺吡啶肠溶片在肠道微生物作用下可分解成磺胺吡啶和5-氨基水杨酸，具有抗菌消炎的作用，是治疗AS最常用的药物之一。重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白（rhTNFR:Fc）可阻断细胞表面受体和肿瘤坏死因子α的相互作用，降低TNF-α活性，快速改善患者临床症状，是目前临床中AS的最佳治疗选择[2]。本研究旨在观察rhTNFR:Fc皮下注射联合柳氮磺吡啶肠溶片治疗AS患者的疗效及其对骨代谢指标的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2017年5月—2019年5月期间收治的AS患者105例，根据随机数字表法分为对照组和观察组。对照组52例，男27例，女25例；年龄23～50岁，平均（36.51±5.23）岁；病程1～10年，平均（5.50±3.05）年。观察组53例，男29例，女24例；年龄24～51岁，平均（37.50±5.20）岁；病程在2～10年，平均（6.01±3.14）年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

纳入标准：所有患者均符合中华医学会风湿病学分会《强直性脊柱炎诊断及治疗指南》中关于AS的分类标准[3]；年龄＞18岁；AS处于活动期；入选前1个月内未使用其他生物制剂、糖皮质激素、改善病情抗风湿类药物等；所有患者及家属知情并签订知情同意书。排除标准：合并严重心肺肝肾功能不全、其他自身免疫性疾病、无自主生活能力者；近期服用免疫抑制剂和抗炎药物；对本研究药物过敏者。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 对照组给予口服沙利度胺联合柳氮磺吡啶肠溶片治疗，沙利度胺（常州制药厂有限公司，国药准字：H32026129，规格：25 mg）口服，1～2片/次，1次/d。柳氮磺吡啶肠溶片（上海信谊天平药业有限公司，国药准字：H31020557，规格：0.25 g）口服，4片/次，2次/d。

观察组给予rhTNFR:Fc皮下注射联合柳氮磺吡啶肠溶片治疗，rhTNFR:Fc（上海中信国健药业股份有限公司，国药准字：S20050059，规格25 mg）皮下注射，50 mg/次，1次/周。柳氮磺吡啶肠溶片与对照组服用方式相同。两组患者均治疗3个月。

1.3 观察指标（1）临床疗效：显效为腰背部疼痛症状消失，实验室指标恢复正常范围；有效为腰背部疼痛症状改善，实验室指标水平下降1/2以上；无效为临床症状无改善或加重，实验室各项指标无改善。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。（2）炎性因子水平：治疗前后抽取患者静脉血用全自动血细胞分析仪检测血小板计数（PLT）水平；用魏氏法检测红细胞沉降率（ESR）；用免疫层析法检测血清C反应蛋白（CRP）。（3）骨代谢指标：治疗前后采用SGY-Ⅱ型双能X射线骨密度测定仪检测骨密度，正常T值＞-1，骨密度降低T值为-2.5～-1，骨质疏松T值＜-2.5。（4）不良反应：包括恶心、消化不良、发热、头痛症状。

1.4 统计学处理 应用SSPS21.0统计软件，计数资料用n（%）表示，采用χ2检验；计量资料用x-±s表示，采用t检验；以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 见表1。

2.2 两组患者治疗前后炎性因子水平比较 见表2。

表1 两组患者临床疗效比较[n（%）]

表2 两组患者治疗前后炎性因子水平比较（）

表2 两组患者治疗前后炎性因子水平比较（）

两组治疗前CRP、PLT、ESR水平比较，P＞0.05；两组治疗3个月后CRP、PLT、ESR水平比较，P＜0.05。

images/BZ_18_1333_2424_2287_2495.png观察组 治疗前 53 26.18±5.47 368.46±20.76 47.28±6.49治疗后 6.77±3.00 169.28±15.40 22.38±2.19对照组 治疗前 52 26.24±5.45 368.50±20.80 47.30±6.50治疗后 14.22±3.02 281.65±15.46 33.49±2.25

2.3 两组患者治疗前后骨密度比较 观察组治疗前骨密度T值平均（-1.75±0.62），治疗后骨密度T值平均（-0.95±0.20）；对照组治疗前骨密度T值平均（-1.76±0.63），治疗后骨密度T值平均（-1.32±0.24）。两组治疗前患者骨密度T值比较，P＞0.05，治疗3个月后观察组骨密度高于对照组（P＜0.05）。

2.4 两组患者药物安全性比较 经药物治疗后观察组发生恶心1例，皮肤过敏1例，头痛1例，其不良反应发生率为5.66%；对照组发生恶心1例，消化不良1例，皮肤过敏1例，头痛1例，其不良反应发生率为7.69%；两组患者不良反应发生率比较，P＞0.05。

3 讨论

AS是一种主要累及骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织及外周关节等部位的慢性进行性炎症性疾病。AS发病原因尚不明确，TNF-α是AS病理过程中的一个重要炎性介质，可刺激血管内皮通透性增高，成纤维细胞增生，进而加重受累关节炎性细胞的浸润和组织炎性水肿；破骨细胞的活化是AS发生骨关节侵蚀和全身骨量减少的主要因素，破骨细胞的活化引起的骨吸收相对增高，使骨代谢失衡；长期则导致患者骨质疏松、骨折发生率升高，降低患者生活质量，延缓患者康复[4]。

本研究显示，对照组PLT、ESR、CRP水平均有改善，提示经口服沙利度胺联合柳氮磺吡啶肠溶片治疗，可缓解患者炎症反应。分析认为，沙利度胺是一种镇静剂和止痛剂，为谷氨酸衍生物，其与降低白细胞表面粘附因子和抑制肿瘤坏死因子（TNF-α）的过度合成密切相关，可有效阻断TNF-α因子的释放，降低M-SCF和TGF-β1水平，具有抗炎的作用[5]。柳氮磺吡啶肠溶片是一种磺胺类抗菌药，服用后在肠道内进行分解，生成5-氨基水杨酸，其影响脂氧酶和血栓素合成酶的合成通路，进而抑制肥大细胞的脱颗粒作用，具有抗炎作用；其对叶酸吸收代谢进行抑制，降低前列腺素的合成，延缓关节侵蚀速度，使关节功能得到改善，进而发挥抗炎、抗叶酸代谢、免疫调节的作用[6]；但柳氮磺吡啶肠溶片属于口服不易吸收的磺胺类药物，肠道内分解的5-氨基水杨酸与肠道结缔组织联合后需要长时间的停留在肠壁组织内发挥免疫抑制作用，起效较慢。对照组采用口服沙利度胺联合柳氮磺吡啶肠溶片治疗，虽可缓解患者炎症反应，但对骨密度改善效果不佳。

由于AS可侵犯中轴关节造成脊柱损伤，长期脊柱活动受限和关节局部及周围炎症反应导致AS患者常伴发骨质疏松，在进行药物治疗时需兼顾对骨质疏松的治疗。本结果显示，观察组PLT、ESR、CRP、骨密度T值均优于对照组，提示经rhTNFR:Fc皮下注射联合柳氮磺吡啶肠溶片治疗，可降低患者炎症水平，提高骨代谢能力。分析认为，TNF-α是由巨噬细胞和单核细胞产生，可对软骨细胞合成胶原酶和滑膜细胞造成一定程度的损伤，造成血管扩张，诱发滑膜炎，导致关节损伤，其可直接作用于破骨细胞，参与AS的骨破坏。柳氮磺吡啶肠溶片也可促进骨细胞的分化，骨髓基质细胞加速分化成骨细胞，进而阻断骨吸收，提高骨密度，提高患者骨代谢能力[7]。rhTNFR:Fc是临床上治疗AS的新型药物，是一种重组可溶性属于TNFp75受体的二聚体融合蛋白类TNF-α抑制剂，rhTNFR:Fc竞争性地与TNF-α受体结合，降低TNF-α的活性，从而降低炎症反应。rhTNFR:Fc对TNF-α活性的抑制，可间接调节AS的RANKL和OPG的表达，有效缓解炎性组织的骨质流失，改善骨代谢[8]。

综上所述，rhTNFR:Fc皮下注射联合柳氮磺吡啶肠溶片通过抑制TNF-α的作用和促进骨细胞分化，可降低AS患者炎症反应，提高骨代谢能力和临床疗效，药物安全性高。