肺癌标记物对小细胞肺癌诊疗评估的应用价值

李帅，温红侠通信作者)

(西安医学院，陕西 西安 710021)

0 引言

与 NSCLC相比，SCLC早期生存率较高，但SCLC患者确诊时多为中晚期，多已发生远处转移，错过最佳治疗时机，故早期诊断SCLC尤为重要。寻找对SCLC早期诊断有辅助作用的血清肿瘤标志物具有重要意义。近年来国内外对神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、胃泌素释放肽前体(progastfin releasing peptide，ProGRP)、循环肿瘤细胞(circulating tumor cells，CTC)等指标在早期诊断SCLC中发挥的作用较明显，化疗过程中评估治疗效果及预后的有效指标，本文将对上述三种指标在SCLC的早期诊断及预后等方面的作用展开具体的论述。

1 血清肿瘤标记物在NSCLC的临床应用

1.1 NSE对SCLC的疗效评估价值

NSE是一种参与糖酵解途径的烯醇化酶，其催化2-磷酸甘油酸裂解生成水及烯醇式磷酸丙酮酸，主要存在于神经内分泌组织中。在与神经内分泌组织起源有关的肿瘤中，患者血清NSE水平明显升高。Zhao等开展的一项Meta分析结果显示在3495名SCLC患者中，68.6%的患者血清NSE处于较高水平[1]。Hirose等对178例SCLC患者化疗前后的血清NSE水平进行了研究，结果显示，在化疗后复发患者中，69.3%的患者复发时血清NSE水平升高，但未复发患者未见升高[2]。Huang等一项针对122例接受化疗的SCLC患者的研究结果显示，化疗2个周期后及治疗后稳定的患者血清NSE水平较治疗前均有显著下降，回归分析结果显示，SCLC患者生存期与疾病分期、远处转移NSE水平相关[3]。

1.2 GRP及ProGRP对SCLC的疗效评估价值

GRP是一种涉及多种生理及病理过程的重要调节分子，广泛分布于哺乳动物神经系统、胃肠道及呼吸道中，由于其半衰期较短，通常以ProGRP代替GRP作为临床上评价SCLC疗效评估价值的肿瘤标志物。一项国际多中心临床研究给出了健康人群ProGRP的参考范围，并发现ProGRP在SCLC和良性肺部疾病患者中的水平分布存在显著差异[4]。Yonemori等对71例接受预防性脑放射治疗的局限期SCLC患者进行研究，结果显示治疗前ProGRP水平大于46pg/mL，是预测因脑转移治疗失败以及患者生存期的重要预测因子。Oh等[6]研究发现在105例SCLC患者中，广泛期患者的中位总生存期(6.0±0.7)个月显著短于局限期患者(12.7±4.5)个月(P＜0.001)，但ProGRP异常组患者与ProGRP正常组患者总生存期比较，差异无统计学意义(P=0.195)[5]。Shafik等研究表明，SCLC患者的外周血ProGRP水平高于NSCLC患者；ProGRP正常患者的平均生存期长于ProGRP异常患者(17.6个月∶14.9个月)；同时，ProGRP正常患者比无进展生存期长于ProGRP异常患者(7.7个月∶4.6个月，P=0.041)，提示ProGRP是SCLC疗效预测的有效指标[7]。

1.3 CTCs对SCLC治疗的应用价值

CTCs是由肿瘤原发灶或转移灶进入血液循环的肿瘤细胞。CTCs在外周血中的存在和循环被认为是引起肿瘤远处转移的主要原因[8]。Hou等[9]针对97例局限期或广泛期SCLC患者进行研究，结果显示，治疗前CTCs计数≥50CTCs/7.5mL的患者，中位无进展生存期和总生存期分别为4.6个月和5.4个月；而治疗前CTCs计数＜50CTCs/7.5mL的患者，无进展生存期和总生存期分别为8.8个月和11.5个月。化疗1个周期后，CTCs计数＜50CTCs/7.5mL的患者，其无进展生存期和总生存期(9.6个月和10.4个月)均长于CTCs计数≥50CTCs/7.5mL的患者(均为4.1个月)。Naito等[10]对局限期或广泛期SCLC患者研究显示，治疗前CTCs计数≥8CTCs/7.5mL的患者总生存期短于治疗前CTCs计数＜8CTCs/7.5mL的患者(P=0.0014)；治疗后或疾病复发CTCs计数≥8CTCs/7.5mL的患者总生存期短于治疗后或疾病复发时CTCs计数＜8CTCs/7.5mL的患者(P=0.0096；P＜0.0001)。同时，治疗前和治疗后CTCs计数均＜8CTCs/7.5mL的患者总生存期优于治疗前CTCs计数≥8CTCs/7.5mL而治疗后CTCs计数＜8CTCs/7.5mL的患者(P=0.0288)，或治疗前及治疗后CTCs计数均≥8CTCs/7.5mL的患者(P=0.0047)。Normanno等[11]对SCLS患者研究发现治疗前和化疗第1周期后高CTCs水平与总生存期无明显相关性；化疗后CTCs计数下降超过89%，与死亡风险显著相关(HR=0.24，P=0.009)。研究数据证实，SCLC患者化疗期间CTCs计数的变化值与化疗敏感性密切相关。一项荟萃分析研究了7项CTCs对于SCLC患者疗效预测研究，结果显示治疗前高CTCs水平与较差的总生存期和无进展生存期相关[12]。上述研究均提示，CTCs 计数可作为SCLC患者疗效预测的生物标志物，尤其对于广泛期 SCLC患者的疗效预测。

2 肿瘤的复发监测

恶性肿瘤治疗后肿瘤标志物水平的变化与疗效之间具有一定的相关性。治疗前(包括手术前、化疗前、放疗前及分子靶向治疗前)需要进行首次检测，选择对患者敏感的2到3项肿瘤标志物作为治疗后疗效观察的指标[13]。患者在治疗开始3年内应每3个月检测1次肿瘤标志物，3～5年内每半年检测1次，5～7年内每年检测1次。随访中若发现肿瘤标志物水平明显升高(超过首次随访值25%)，应1个月内复测1次，若肿瘤标志物水平持续升高，则提示复发或转移可能性极大[14]。Okusaka等[15]对肺癌患者化疗的什么指标随访显示超过50%的患者复发时NSE水平升高。；NSE可作为SCLC患者复发后生存期的独立预测指标，复发时血清NSE水平升高患者的生存期较NSE水平正常患者明显缩短(6个月∶14个月，P＜0.001)另外，ProGRP对SCLC患者复发具有较好的预测作用，94%的患者复发时 ProGRP水平升高，且升高的平均时间较临床复发早35天左右。王慜杰等[16]研究报道，血清 ProGRP、NSE水平在治疗过程中表现出不同的变化规律。血清ProGRP、NSE水平在治疗有效的SCLC 患者中均下降，且ProGRP和NSE水平变化最早；及至后期，患者血清ProGRP水平持续下降，而NSE水平变化趋势则不明显。因此，动态监测并综合分析患者血清ProGRP及NSE水平，对指导临床疗效监测尤为重要。在2016年世界肺癌大会上，一项对于SCLC患者化疗随访显示，ProGRP水平自基线水平下降60%时，可判断患者第2化疗周期出现疾病进展的敏感性达93.8%；连续2个化疗周期的ProGRP水平变化值预测患者疗效的价值进一步增强。研究还使用患者第1、第2化疗周期的ProGRP水平变化值，建立了预测患者疾病进展的模型，提示ProGRP是预测患者疗效有效的生物指标[17]。

3 肿瘤标记物联合应用临床价值

理想的血清肿瘤标志物应具有较高的敏感性与特异性，不仅助于癌症的早期诊断、病理类型的判断及临床分期，而且能够评估治疗效果和预后，并指导个体化治疗。单个肿瘤标志物诊断 SCLC 的价值有限，多项研究表明，NSE与ProGRP联合应用可提高SCLC的诊断率。Molina等[18]表明联合应用ProGRP、NSE、细胞角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragments，CYFRA 21-1)和癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)对不同类型和疾病进程的肺癌患者进行判断，对SCLC的诊断敏感性和特异性分别为79.5%和99.6%。Molina等[19]研究显示，SCLC患者的血清ProGRP和NSE水平明显增高；ROC分析显示谁和谁的联合检测对诊断SCLC的敏感性和特异性分别为96.6%和82.0%，敏感性较单个肿瘤标志物诊断具有显著的提高，提示肿瘤标志物的联合检测可以进一步对疾病作出早期诊断。Chen F等[20]对不同TNM阶段肺癌患者进行肿瘤系列血清学检测，结果提示联合多个肿瘤标记物可提高诊断准确性及特异性，其中CEA、NES和CYFRA21-1的联合指标诊断具有最高灵敏度和准确性(89.1%和89.1)，而CEA、CA125和CA199的指标诊断具有最高特异性(86.7%)。因此，使用联合肿瘤标记物对SCLC的诊断及治疗效果及预后评估有重要的临床价值。

4 小结

SCLC的诊断及治疗是呼吸科等科室的常见病，虽国内外研究较多，SCLC的临床治疗及随访仍不规范，新型肿瘤标记物的深入研究，对指导临床医师诊断及治疗SCLC至关重要。NSE、ProGRP及CTCS的联合指标可一定程度上提高SCLC诊断及疗效评估的准确性。临床工作中需要通过对更多有效的标记物进行深入研究，以提高对SCLC的诊断及治疗效果。