甲状腺乳头状癌颈部淋巴结跳跃性转移的研究进展

吴华俊，崔敏通信作者)

(1.暨南大学附属珠海医院 普外二科，珠海 广东 519000；2.珠海市人民医院 普外二科，珠海 广东 519000)

0 引言

甲状腺癌(thyroid carcinoma，TC)是一种起源于甲状腺滤泡上皮或滤泡旁上皮细胞的恶性肿瘤，是头颈部最常见的恶性肿瘤。近年来全球范围内的甲状腺癌发病率及死亡率迅速增长[1-4]，给世界各国带来了沉重的医疗负担。一项跨195个国家和21个地区的横断面流行病学研究数据显示，近30年来全球范围内的TC发病率及死亡率分别增加了169%和87%[5]；在我国2005-2015年间，TC的发病率平均每年增加12.4%[6]。一般根据肿瘤起源及分化程度分为甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)、甲状腺滤泡状癌、甲状腺髓样癌及甲状腺未分化癌，其中以PTC最常见，约占TC发病的85%-90%[7]。PTC是一种生长缓慢的恶性肿瘤，预后较好，经手术治疗并辅以碘131放射性治疗后，大多数患者十年生存率达到90%以上[8]。然而，30%-80%的PTC患者的疾病进展中出现颈部淋巴结转移而增加了此类患者发生局部复发、再手术的风险[9]。通常认为，TC的转移途径首先到达中央组淋巴结(Ⅵ组)然后再到达侧方组淋巴结(Ⅰ-Ⅴ组)；跳跃性转移则被定义为未经过中央组的侧方组淋巴结转移；目前研究表明，跳跃性转移可能在肺癌、结肠癌等的预后上起着重要作用[10,11]，然而，跳跃性转移在甲状腺乳头状癌的意义尚未明了。目前国内外指南对于是否对PTC患者颈部淋巴结进行预防性清扫尚存争议，基于传统转移模式的认识，我国2018年版甲状腺癌诊疗规范指出PTC患者应该进行预防性中央组淋巴结清扫，侧方区淋巴结不做预防性清扫[7]，而美国2015版ATA甲状腺癌诊疗指南则建议行治疗性颈部淋巴结清扫[12]，即术前影像学或穿刺提示有转移可能才选择清扫颈部淋巴结；这种模式下，由于影像学及穿刺活检的局限性，侧方区淋巴结在实际中也往往容易被忽略。随着对跳跃性转移的认识，对PTC患者进行精准的预防性区域内清扫可能存在更好的运用价值。目前关于跳跃性转移的研究已经逐步开展，但关于跳跃性转移的发生率、发生原因、危险因素与预测及其预后尚未十分清晰，本文将从以上四个方面展开阐述，通过对跳跃性转移认识的回顾及展望，希望能为临床医生在行PTC患者颈部淋巴结处理时提供一些参考。

1 跳跃性转移的发生原因

目前关于跳跃性转移的原因有四个假设。第一，可能是由于清扫中央组淋巴结不完全或常规病理学漏诊所致。大多研究表明，中央组淋巴结转移数目是侧方区淋巴结转移危险因素，与之不同的是，zhao等[13]的研究中，中央组淋巴结清扫的淋巴结数目与跳跃性转移的发生率呈负相关，以清扫数目反应了清扫的程度论证了这一假设。而相反的是，lei等[14]学者认为，跳跃性转移的发生率与清扫的淋巴结数目无关，而与淋巴结转移率有关。第二，存在正常的解剖淋巴通道，可绕开中央组淋巴结而发生有序进展。据Likhterov等[15]报道，该假设得到解剖学基础的支持，位于上极的瘤体可沿甲状腺上动脉旁的淋巴结系统转移至侧方Ⅱ、Ⅲ区。与此相符的是，lei等分别证实跳跃性转移好发于Ⅱ及Ⅲ区[14,16]。而相反的是，在Liu等[17]的回顾性研究中，跳跃性转移发生与特定区域无关。第三，颈部的手术、放化疗的相关病史可能影响了淋巴结结构所致的转移“乱象”。目前尚未发现关于颈部治疗史对PTC患者出现跳跃性转移率的研究报道。第四，zhan等[18]提出甲状腺癌形成前中央区与侧颈淋巴结可能均有肿瘤细胞，如果是位于上部的微小癌，颈侧区更容易感知其基因突变产物和肿瘤细胞增多的信号，触发肿瘤细胞的增殖而导致跳跃性转移的发生。若跳跃性转移的发生确实与实际存在的微小淋巴结管道有关，那么跳跃性转移与传统认为的转移模式相差甚远，本质上可认为是出现PTC患者出现颈部淋巴结转移的第一站不同，早期发现并早期行精准预防性区域内清扫可能会做到彻底根治。假如与中央组淋巴结清扫有关，那么更应该提示临床医生需尽可能做到区域内彻底清扫。此外，生物大分子及信号通路的存在可能影响甲状腺乳头状癌及颈部淋巴结转移的发生，追究其原因可能极大改变我们对甲状腺乳头状癌的认知，甚至可能转变我们的思维模式。

2 跳跃性转移的发生率、危险因素及其预测模型

PTC跳跃性转移的发生率在各项研究报道中差异较大，在Attard等[19]的系统回顾中，既往研究中跳跃性转移的发生率范围为1.6%-21.8%；在Nie等[20]的统计回顾中，既往研究也有0.6%-37.5%不等的跳跃性转移发生率。而Qiu, et al[21]的一项meta分析回顾中，纳入18项研究，总样本量2165例，经循证分析得出跳跃性转移的发生率为12.02%，鉴于既往研究中受样本量及同质性等偏倚因素影响，跳跃性转移的实际发生率仍需进一步探讨，结合目前的研究结果及颈部淋巴结转移的危害，跳跃性转移的存在仍然不容忽视。值得注意的是，相当部分的研究为治疗性清扫侧方区淋巴结，这使得部分跳跃性转移纳入减少而使其实际发生率模糊，仍需要一些前瞻性实验得出更准确的结果。

目前多数研究认为跳跃性转移好发于位于腺体上极的微小乳头状癌[21]，Lei等[14]的研究中，运用纳米碳技术进行前瞻性试验，位于上极的瘤体10例可见7例发生了跳跃性转移。而年龄(＞45岁，≥55岁)[18,22]、是否侵袭包膜[23]、是否多灶病变[23]、是否双侧癌变[24]、血清Tg[22]等因素仅报道于个别学者团队的研究。在预测跳跃性转移的发生上，Hu等[25]以位于上极、肿瘤位于单侧腺叶及年龄＞55岁作为预测因素建立ROC预测模型，其敏感度在70%以上，特异度在65%以上，而ROC曲线下AUC为0.74；Lei等[14]以肿瘤位于上极内侧、肿瘤直径小于1cm、包膜侵犯三个因素作为预测因素，其特异度达0.9以上，ROC曲线面积为0.7，但敏感度仍差强人意。与影像学的诊断效能[26]相比仍相差甚远，仍需找到更好的预测及诊断手段。通过对跳跃性转移的预测，一方面可能在某些中央组淋巴结未见转移的情况下，可以提高临床医生对侧方区淋巴结转移的警惕，避免对侧方淋巴结转移的漏诊。另一方面，可以利用影像学对侧方淋巴结转移比中央组淋巴结的诊断价值更高的优点，可以评估中央组的情况，减少不必要的中央组淋巴结预防性清扫。

3 跳跃性转移发生的预后

由于缺乏足够的随访研究报道，目前关于出现跳跃性转移是否与患者无瘤生存期相关仍未明了。相当部分研究表明跳跃性转移与传统模式下侧方区淋巴结转移的无复发生存期无差异[9,16,25]，即跳跃性转移与传统转移模式下的侧方区淋巴结转移出现复发的机会相当。但是在影像学未提示侧方区转移的情况下仅行双侧甲状腺全切+双侧中央组淋巴结预防性清扫时，仍有5%的患者出现侧方区淋巴结转移导致的复发，甚至二次手术[27]。跳跃性转移的存在是否对患者的预后产生不良的影响仍需进一步研究。

4 结论

颈部淋巴结转移作为影响PTC预后的独立危险因素，更好的清扫决策将使患者具有更好的预后。颈部淋巴结跳跃性转移的存在在可能打破传统对PTC颈部淋巴结转移途径的认识，随着对跳跃性转移的不断深入了解，相信可以更好地认识其本质，不断提高对跳跃性转移的预测可能更好地指导临床决策。另外，仍需进一步的前瞻性研究及随访数据探索跳跃性转移的实际发生率及对患者预后的影响。