PTEN 与E 钙粘蛋白在中耳胆脂瘤中的研究进展

黄智堃，刘谦虚

（暨南大学附属珠海医院，广东 珠海 519000）

0 引言

中耳胆脂瘤是耳鼻咽喉科的一种常见病、多发病，其病理特征为中耳腔内增生的鳞状上皮细胞堆积及骨质破坏。目前认为中耳胆脂瘤虽然是一种良性疾病，但其具有与某些肿瘤相似的特征，如上皮细胞的高增殖性、周围骨质的破坏性、侵袭性、迁移性等。随着中耳胆脂瘤的不断发展及对周围组织的破坏，可出现面瘫、化脓性脑膜炎、脑脓肿等多种颅内外并发症，严重者甚至可危及生命[1-3]。目前中耳胆脂瘤主要治疗方法是手术切除，但由于术后易残留或复发，需要长期清理，甚至再次或多次手术，进而可能增加并发症的风险，因而需要研究中耳胆脂瘤的发生发展过程，从而为探索新的非手术治疗方式提供指导。目前中耳胆脂瘤的发生发展机制尚不清楚，且其机制非常复杂，其也受多种因素影响。有研究表明PTEN、E 钙粘蛋白与多种肿瘤的生长、粘附、侵袭、迁移有关，且两者均有抑癌作用，而中耳胆脂瘤有类似肿瘤的特征，由此推断PTEN、E 钙粘蛋白可能在中耳胆脂瘤的发生发展中起重要作用。本文就PTEN、E 钙粘蛋白两者在中耳胆脂瘤的研究进展作一综述。

1 PTEN

1.1 结构与功能

十号染色体上缺失的磷酸酶-张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN）是1997 年发现的一个具有双重特异性磷酸酶活性的抑癌基因，该基因定位于染色体10q23.3，有9 个外显子和8 个内含子，可编码含有403 个氨基酸的蛋白质并在细胞核和细胞质中表达[4-6]。PTEN 蛋白是一种多功能蛋白质，主要有N 末端结构域、催化结构域、C2 结构域、尾区4 个重要功能区域，具有蛋白磷酸酶活性及脂质磷酸酶活性，且可通过相应的信号传导机制参与细胞的生长调节、粘附、迁移、侵袭、血管形成等多种生物学过程[7-9]。PTEN 蛋白可通过PI3K/AKT 信号转导通路影响细胞的生长、粘附、迁移和侵袭而发挥作用[10-11]。PTEN 蛋白也可直接作用于蛋白酪氨酸激酶2（FAK），使其酪氨酸化和磷酸化，从而抑制细胞的迁移、侵袭[12]。PTEN 蛋白还可以通过其他机制发挥相应的作用。所以PTEN 蛋白可通过影响细胞的生长、黏附、迁移和侵袭等生物学特征发挥抑癌作用。Yu 等[13]研究表明通过促进PTEN的表达可抑制结肠癌的生长。lsabel 等[14]通过研究转基因小鼠表明升高PTEN 可调节细胞的代谢状态进而发挥抑癌作用。Yu、Wang 等[15]通过研究表明PTEN 降低可通过调节整合素信号转导途径促进非小细胞肺癌的侵袭和迁移。Wang、Chen 等[16]通过免疫组化检测PTEN 蛋白在非小细胞肺癌与正常肺组织的表达证实了PTEN 在肺癌中低表达，并可帮助确定肺癌的恶性程度及预后。据报道，PTEN 蛋白在乳腺癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、子宫内膜癌、消化系统等其他多种肿瘤中表达减低或缺失，且其可能与肿瘤生长、粘附、迁移、侵袭有关[13,17-20]。

1.2 PTEN 与中耳胆脂瘤

中耳胆脂瘤虽为非真性肿瘤，但是其具有增殖、破坏、粘附、迁移、侵袭等类似肿瘤的特征，因而可推测PTEN 可能在中耳胆脂瘤中的发生发展过程中发挥作用。目前有较多研究报道证实了PTEN 参与了中耳胆脂瘤的发生发展过程。Yune、Byun[21]通过western blot 和免疫组化两种方法检测PTEN 在胆脂瘤和正常耳后皮肤的表达证实了PTEN 在胆脂瘤中低表达，进而推测PTEN 可能参与了胆脂瘤的发生发展过程。刘、马[2]等通过主动降低角质形成细胞PTEN 的表达，发现角质形成细胞出现异常增殖，进而证实了PTEN 的低表达可导致形成胆脂瘤。有研究表明PTEN 为miRNA-21 的靶基因，且在胆脂瘤中miRNA-21 可负性调控PTEN 的表达进而调节胆脂瘤细胞的迁移及侵袭[22-24]，由此可知可通过抑制miRNA-21 的表达来增加PTEN 的表达从而发挥抑制胆脂瘤细胞的迁移及侵袭的作用。

2 E 钙黏蛋白

2.1 结构与功能

E 钙粘蛋白（E-cadherin）是由定位于染色体16q22.1 的CDH1 基因编码的一种经典钙粘蛋白，是一种主要表达于大多数上皮细胞并且介导细胞间粘附的钙离子I 型跨膜糖蛋白，主要包括N 端胞外区、高度疏水跨膜区、C 端胞内区。E 钙粘蛋白主要通过胞外区的细胞粘附作用及胞内区与各种连环蛋白、肌动蛋白骨架连接后接受下游信号效应来发挥作用，其主要起建立及维持细胞间的相互作用，即介导细胞粘附、维持细胞稳定性和阻碍细胞运动[25-27]。由此可知，若E 钙粘蛋白表达异常，可引起细胞间相互作用的异常。据报道，E 钙粘蛋白在肿瘤的发生发展中起重要作用，虽然其既具有抑癌作用，也有促癌作用，但是其在多种肿瘤中主要起抑癌作用[28-29]。廖、毛等[30]通过免疫组化检测了E 钙粘蛋白在食管鳞癌组织和正常食管黏膜组织中的表达证实了E 钙粘蛋白在食管鳞癌中低表达，并推测其可能参与了食管癌的侵袭转移过程。一项荟萃分析表明E 钙粘蛋白在胰腺癌组织中的表达显著降低，并且与肿瘤患者的不良预后及恶性进展程度密切相关[31]。据报道，E 钙粘蛋白在胃癌、肝癌、前列腺癌、子宫内膜癌、肺癌、皮肤鳞癌等其他肿瘤中也呈低表达，且与细胞生长、粘附、迁移、侵袭等活动有关[30,32-34]。

2.2 E 钙粘蛋白与中耳胆脂瘤

中耳胆脂瘤虽为非真性肿瘤，但是其具有增殖、破坏、粘附、迁移、侵袭等类似肿瘤的特征，因而可推测E 钙粘蛋白也可能在中耳胆脂瘤中的发生发展过程中发挥作用。目前国内外关于E 钙粘蛋白在中耳胆脂瘤的研究较少。Lea、Jae[35]等通过免疫组化研究E 钙粘蛋白在先天性胆脂瘤、继发性胆脂瘤及正常耳后皮肤组织中的表达，发现E 钙粘蛋白在胆脂瘤中的表达率显著低于在正常耳后皮肤中的表达率，并且E 钙粘蛋白在继发性胆脂瘤中的表达率低于在先天性胆脂瘤中的表达率，进而证实了E 钙粘蛋白可能参与了中耳胆脂瘤的发生发展过程。Erdoglija、Milanovic[36]等应用免疫组化的方法研究E 钙粘蛋白在胆脂瘤组织中的表达及相关分析，并根据骨破坏程度、有无细菌感染、胆脂瘤扩张程度等临床和组织学特征将胆脂瘤组织进行分类，结果发现E 钙粘蛋白在不同的临床和组织学特征的胆脂瘤中表达没有明显差别。

3 PTEN 与E 钙粘蛋白

PTEN 与E 钙粘蛋白均有抑癌作用，且与细胞的生长、粘附、侵袭、迁移等特征有关，由此可推测PTEN 与E 钙粘蛋白可能存在某种联系，且这种联系可能在肿瘤的发生发展过程中发挥作用。有研究表明，PTEN、E 钙粘蛋白在乳腺癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、宫颈癌等多种肿瘤中低表达，两者呈正相关的关系，且在肿瘤的发生发展中可能存在相互作用[37-42]。而关于PTEN、E 钙粘蛋白影响肿瘤生物学机制的研究也多有报道，较为普遍的是P13K/AKT 通路。如Lau[43]等通过研究发现在卵巢癌组织中PTEN 与E 钙粘蛋白呈正相关，且PTEN可通过P13K/AKT 途径调节E 钙粘蛋白的表达来影响肿瘤细胞的粘附及转移能力。但尚无PTEN 与E 钙粘蛋白在中耳胆脂瘤中相关性的研究。

4 结语

PTEN 与E 钙粘蛋白在多种肿瘤中呈低表达且呈正相关，两者通过相应的机制影响肿瘤细胞的生长、粘附、侵袭、迁移等生物学特征从而发挥抑癌作用，而中耳胆脂瘤具有类似肿瘤的生物学特征，进而推测PTEN 与E 钙粘蛋白可能在中耳胆脂瘤呈低表达且呈正相关，并通过相应的机制发挥抑制中耳胆脂瘤形成的作用。有研究证实了PTEN、E 钙粘蛋白在中耳胆脂瘤中呈低表达，且参与了中耳胆脂瘤的发生发展过程，但是关于PTEN、E 钙粘蛋白在中耳胆脂瘤中的相互关系及作用机制尚未报道。因而PTEN、E 钙粘蛋白在中耳胆脂瘤的相关性研究有待进一步探讨。随着对PTEN、E 钙粘蛋白在中耳胆脂瘤研究的深入，更加有利于揭示中耳胆脂瘤的发病机制，从而为中耳胆脂瘤的非手术治疗提供新的依据。