系统性炎症反应指数在恶性肿瘤中的研究进展

翟玉镇，王智翔，张小弟，沈乃营，宋平辉

（1.西安医学院，陕西 西安 710068;2.西安医学院附属陕西省核工业二一五医院普外科，陕西 咸阳712000）

0 引言

恶性肿瘤现已成为导致人类死亡的第二大原因，据《2020全球癌症统计数据》报道[1]，2020 年全球共有1930 万新发癌症患者和1000 万癌症死亡患者。与其他国家相比，我国新发恶性肿瘤患者457 万，占全世界新发肿瘤患者23.7%，同时因恶性肿瘤死亡患者约300 万，占全球30%，发病率及死亡率均居世界首位。近年来有许多研究证实炎症反应与恶性肿瘤的发生、发展、浸润和转移密不可分，炎症反应指数是恶性肿瘤患者预后的独立危险因素[2-5]。SIRI 是一种新近提出的炎症指标，已在多种恶性肿瘤的预后评估中表现出较传统炎症指标、TNM 分期明显优越预测性能。本文就SIRI 在恶性肿瘤中的应用进行综述。

1 炎症与恶性肿瘤的关系

自1863 年Virchow 等提出炎症与肿瘤之间存在联系的猜想，炎症与肿瘤之间的关系引起学者关注[6]。后续研究表明炎症反应是肿瘤的七大特征之一，炎症反应参与肿瘤的发生、转移、浸润等所有环节[7]。炎症反应的主要效应细胞有中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞和单核细胞等。发生炎症反应时体内效应细胞的数量及比例会发生改变，可通过外周血细胞记数与分类间接观察。慢性炎症可持续释放氧自由基和氮代谢物可导致重复的组织损伤与组织再生，诱导新生细胞中DNA 突变，癌基因积累，促进恶性肿瘤的发生[8]。免疫反应的持续进行促进了肿瘤的表型和免疫原性改变，同时肿瘤细胞产生的细胞因子致使肿瘤微环境发生改变，使的肿瘤细胞的浸润转移免受机体监视，加速了肿瘤的进展。

发生炎症反应时，机体内中性粒细胞增多，浸润于肿瘤组织中的中性粒细胞大部分由肿瘤相关的中性粒细胞组成（Tumor-associated Neutrophils,TANs）[9]。已发现TANs 主要有抗瘤型N1 和促瘤型N2。N1 的抗肿瘤活性主要表现在产生大量的免疫刺激因子、趋化因子和体外杀死肿瘤细胞能力[10]；N2 以促进血管生成和基质降解在肿瘤转化、生长、转移、浸润等免疫调节中发挥着重要作用[11]。在未经诊疗的肿瘤中，中性粒细胞主要表现为促肿瘤的作用，即N2 占优势：在溃疡性结肠炎相关结肠癌的小鼠实验中，去除中性粒细胞观察到小鼠体内肿瘤的数量和大小明显减少[12]。此外，中性粒细胞释放的遗传毒性物质，对上皮细胞造成DNA 损伤，启动致癌反应[13]。由此可见，T2 型TANs 是肿瘤形成与进展的要素之一，抑制肿瘤患者的N2 型TANs 可能是是肿瘤治疗的一个新靶点。单核细胞数目增多也是肿瘤患者预后的危险因素。肿瘤相关巨噬细胞（tumor associated macrophage，TAM）来源于血液中的单核细胞，主要起促进肿瘤血管的生成和侵袭转移的作用[14]，Malekghasemi 等研究发现，通过诱导巨噬细胞凋亡可明显提高荷瘤小鼠的存活率[15]，可见抑制TAM 可能是肿瘤治疗的另一个靶点。

在肿瘤微环境中，肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor infiltrating lymphocytes，TILs）构成了肿瘤基质的主要成分[16]。淋巴细胞是机体免疫系统的基础，在肿瘤免疫中举足轻重，几乎所有的TILs 在恶性肿瘤中起着抗肿瘤生长的作用，如CD8+或CD4+的淋巴细胞可以识别抗原或过度表达自身抗原以抑制肿瘤细胞的生长[17]，但一些肿瘤细胞可释放细胞因子阻碍免疫识别甚至抑制免疫反应，从而发生免疫逃逸，最终致肿瘤转移[18]。此外，肿瘤细胞自身可产生白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素10（IL-10）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促进肿瘤细胞的侵袭性和耐药性，抑制肿瘤免疫反应，致使免疫逃逸。SIRI是基于以上三种免疫细胞而提出的新的炎症反应指数，反映了机体内部炎症反应和免疫反应的动态平衡。SIRI 值升高提示炎症反应占优势，提示患者预后不佳。有研究发现，在较高SIRI 患者中，低分化和晚期肿瘤的比例显著升高，这一证据支持强烈的炎症反应和肿瘤进展之间的协同关系[19]。

2 SIRI 的提出

基于外周血中性粒细胞计数（N）、单核细胞计数（M）和淋巴细胞计数（L）构建的新型系统性炎症指数SIRI，计算方法为近年来研究表明，SIRI 可以较早的发现机体肿瘤免疫平衡的变化，较早的做出预后评估，协助进一步的临床治疗。在2016 年，Qi 等[20]使用SIRI 研究574 名行姑息性化疗的晚期胰腺癌患者的预后，以疾病进展时间（Time to progression,TTP）和总生存期（Overall survival，OS）作为研究终点，结果发现：SIRI＞1.8 的患者比SIRI ≤1.8 的患者预后更 差（TTP：68d vs 158d，P＜0.001；OS :156d vs 379d，P＜0.001）；多因素分析表明，SIRI 是患者TTP 和OS 的独立危险因素。可见，SIRI 低于界值是患者长期生存的保护性因素。SIRI 高于界值患者预后较差的原因尚未阐明，可能与肿瘤干细胞（Cancer stem cells，CSCs）的增加有关，Li 等[21]的研究显示SIRI 较高患者CD44+的CSCs 比例较高；而在CD44+的CSCs 阳性的患者中，SIRI 值较高的患者具有更高的肿瘤复发和转移风险。

3 SIRI 在恶性肿瘤中的应用

3.1 早期危险分层，制定治疗策略

慢性炎症促进了肿瘤的进展与转移，SIRI 反应了体内免疫反应的动态平衡，可以在一定程度上反映肿瘤免疫的进展水平。在一项由768 例手术治疗的乳腺癌患者的研究中发现[22]，监测术前1 周与术后4 周的SIRI 的变化，发现术后SIRI 较基线（术前）增加75%或25%-75%的患者OS 明显较短（HR=2.11，95%CI=1.45-3.06），而SIRI 减少75% 患者OS更长（HR=0.31，95%CI=0.16-0.61）。可以认为，接受手术治疗后的乳腺癌，术后SIRI 较术前明显下降（＞75%）患者手术更佳，而SIRI 值较术前增加的患者有较高的复发转移风险，需要进一步的干预治疗。类似的研究还有在接受手术宫颈癌[3]、食管癌[4]的患者中，监测术前1 周和术后4-8 周SIRI的变化，术后SIRI 较术前增加75%提示较短生存期。可见，行恶性肿瘤手术治疗后使用SIRI 进行术前术后的比较，可以早期评估患者手术治疗的疗效，评估患者的复发风险等级以制定个性化的治疗方案。

一项评估不同化疗方案对转移性胰腺癌患者预后的研究中[23]，作者纳入164 名TNM Ⅳ期的患者，研究结果显示：SIRI与NLR、CA19-9 在评估患者的预后中表现出更高的特异性和敏感性，被认为与OS 显著相关的生物标记物。通过分析不同化疗方案对OS 的影响发现：行mFOLFIRINOX 方案的患者相比于吉西他滨+白蛋白结合紫杉醇或吉西他滨单药患者具有更长的OS（中位OS 分别是16.8 月、14.4 月、9 月;P=0.462）。其中，对于SIRI＜2.3 的患者，三种化疗方案对OS 差异无统计学意义（分别是15.9 月、16.5 月、16 月;P=0.859），但三种化疗方案对SIRI ≥2.3 患者OS 差异有统计学意义（分别是16月、6 月、4.1 月;P=0.043）。可见，早期应用SIRI 对患者进行危险分层，对不同风险等级患者选用合适循证依据的方案可使患者获益。而另一项176 名接受放化疗治疗Ⅲ期非小细胞肺癌的研究中发现[5]：对于TNM 分期相同的肺癌患者，SIRI可以在Ⅲ期的不同亚阶段起分层作用，SIRI ≤2.0 的ⅢB 期患者的中位OS 高于SIRI＞2.0 的ⅢA 期患者（33.9±4.1 月比19.6±2.5 月），其3 年生存率为32.1% 和9.5%（P=0.007）。此外，还有人发现[24]，进展性胰腺癌患者化疗后SIRI 和CA19-9 较化疗前有明显增高，SIRI 表现出比传统的CA19-9更高的敏感性。由此可见，对于肿瘤患者，早期使用SIRI 来实现危险分层可以更好的帮助临床诊治，监测SIRI 的变化，可以了解体内肿瘤免疫情况，以便制定个性化方案。

3.2 评估肿瘤预后，协助临床诊治

SIRI 已被广泛应用于恶性肿瘤中来评估患者的预后。在新近的一项Meta 分析中[25]，作者纳入21 个队列研究共6035名病例，研究证实：高SIRI 与短OS 密切相关。研究还发现对于同种疾病患者，由于初次治疗方式（手术或放化疗）不同，患者OS 的风险比具有较大的异质性，可能的原因是1.基于患者临床及病理分期不同；2.化疗药物致使患者的骨髓抑制和免疫系统受损，致使机体肿瘤免疫功能不全；3.肿瘤组织对于化疗药物敏感性不同以及耐药；4.耐药优势癌株的浸润，转移等。

3.2.1 头颈部、肺部肿瘤

Cristina V 等[26]回顾性研究了824 例头颈部鳞状细胞癌患者临床病理资料，观察到无论采用何种治疗方式，SIRI 越高患者的疾病特异性生存（Disease-specific Survival，DSS）越短，以SIRI＜1.10 的患者为参考，SIRI 值在1.10-2.80 的患者疾病特异性死亡（Disease-specific Death）风险增加2.2 倍，SIRI＞2.8 的患者疾病特异性死亡风险增加4.7 倍。类似的，在285 名鼻咽癌患者的队列中[27]，作者发现SIRI 与OS 存在显著相关性，且在使用ROC 曲线中，SIRI 获得的AUC 优于其他参数（NLR 或LMR）。在行手术治疗的非小细胞肺癌患者术前炎症因子和预后关系的研究中，李双江等[19]发现，SIRI＞0.99 与SIRI ≤0.99 患者的5 年生存率（68.8% vs 92.7%；P＜0.001）和无病生存率（59.4% vs 85.5%；P＜0.001）差异有统计学意义，研究认为SIRI＞0.99 的肺癌患者预后不佳。可见SIRI 可以为非小细胞肺癌患者的预后提供更加准确的评估。

3.2.2 消化系统肿瘤

消化系统肿瘤的发病率和死亡率在全身各系统肿瘤中位居前列，如食管癌、肝癌、胰腺癌、胆囊癌等肿瘤的5 年生存率不足20%[1].食管癌是消化系统最常见的肿瘤，我国是食管癌发病率和死亡率最高的国家之一。Geng 等[4]在两组独立的食管癌病例中展示：SIRI ≤1.2 的食管癌患者和SIRI＞1.2 患者的中位OS 为48 月和30 月（P=0.002）。多个炎症指标的对比中发现：SIRI 是患者OS 的独立影响因素，且相较于TNM病理分期系统，以SIRI 为基础构建的列线图对患者OS 的预测更加精准。在一项782 例胃癌的研究[21]中发现：对于行根治性手术患者，SIRI＜0.82 患者的无病生存期（Disease free Survival，DFS）为83.2 月和DSS 为87.8 月，而SIRI ≥0.82患者的DFS 为52.2 月和DSS 为58.1 月，两者相比差异有统计学意义（P＜0.001），研究还发现在TNM Ⅰ期的患者中，短的DFS 和DSS 也与高SIRI 值相关（DFS 的HR=3.015;95%CI=1.122-8.101;P=0.021；DSS 的HR=3.649;95% CI=1.193-11.161;P=0.015）。类似的，有研究[2]发现SIRI＜1.05 的肝患者具有更长的生存期，同时研究还展示SIRI 在预测患者的远期生存上表现出比AFP 水平或Child-Pugh 分数更加优秀的预测能力，其预测能力不低于巴塞罗那临床肝癌分期系统（BCLC）。在胆囊癌患者的预后研究[28]中也发现较高的SIRI 意味着患者预后不佳，且以SIRI 为基础构建的列线图比TNM 分期预测性能更佳。在胰腺癌的研究中，对于可切除性胰腺肿瘤[29]，研究发现术前SIRI＜0.69 的患者具有更长的OS 和DFS，在早期的CA19-9 正常的胰腺癌患者中，SIRI 仍有可靠地预测价值；对于接受放化疗的局部晚期胰腺癌[30]，SIRI＜1.6 患者具有更长的DFS（13.8 月 vs 6.7 月；P＜0.001）和OS（28.6 月 vs 12.6 月；P＜0.001）；对于行全身化疗的转移性胰腺癌[23]，SIRI＜2.3 患者比SIRI ≥2.3 患者在总生存期（OS）上差异有统计学意义（16 月：4.8 月；HR=2.87,95%CI=2.02-4.07,P＜0.001）。而在炎症指标与结直肠癌患者的预后中发现[31]，升高的炎症指数与患者较高的复发率密切相关（P＜0.001）。可见，SIRI 在肿瘤患者预后的独立危险因素，且SIRI 敏感性高、成本低、临床适用性较强，用于评估患者的预后表现优异，值得推广应用。

3.2.3 乳腺及妇科肿瘤

在乳腺癌的研究中，Hua 等[32]发现SIRI 与绝经后乳腺癌患者术后总体生存率密切相关，通过Kaplan-Meier 生存分析表明：T 期，N 期，临床分期，CEA，雌激素受体，孕激素受体，内分泌治疗和SIRI 与OS 显着相关；对于行新辅助化疗的 乳腺癌患者[33]，SIRI＜0.85 患者的3 年、5 年、10 年的DFS（36.1%、20.6%、5.8%）要 明显高于SIRI ≥0.85 的患者（25.2%、12.1%、2.8%），3 年、5 年、10 年的OS 相比同样差异有统计学意义（46.5% vs 37.2%、31% vs 24.3%、8.4% vs 6.5%）。研究还发现，SIRI 对于化疗后除腹泻以外的毒性反应差异无统计学意义（P=0.040），可见，SIRI 在评估新辅助治疗的乳腺癌患者中具有明显优势，能够避免大多化疗反应所导致的预测偏倚。在宫颈癌中研究中发现[3]，术前SIRI＜1.25患者具有更长的生存期（P＜0.001），在多因素分析只有淋巴血管侵犯、SIRI、FIGO 分期是肿瘤的独立危险因素，而以这三者为基础构建列线图在评估患者预后方面显示出比FIGO 分期更好的预测性能（C 指数为0.80，P＜0.001）。

3.3 SIRI 与其他炎症指标在恶性肿瘤中的应用

在研究中还发现，使用两个或两个以上的炎症指标结合患者的临床病理资料可以对患者预后做出更加精准的评估。已证明将SIRI 与纤维蛋白原/血清白蛋白（Fibrinogen/Albumin Ratio，FAR）相结合可用来准确的评估可行手术切除胃癌患者的预后[34]，其定义如下：将FAR 和SIRI 均升高赋值为2 分，将FAR 降低SIRI 升高赋值为1 分，将SIRI 减低赋值为0 分。FAR-SIRI 联合体现从凝血、营养、和全身炎症反应来评估患者预后，经分析表明FAR-SIRI 是患者远期生存的独立危险预后因素。另一项关于纤维蛋白原（Fibrinogen,F）和SIRI 在预测胃癌患者的预后的报告中指出[35]：F-SIRI 是胃癌患者无病生存率（DFS）的独立危险因素，可作为评估患者长期预后的标记物。由此可见，纤维蛋白原、白蛋白等一些炎症指标也能够在一定程度上反应胃癌患者的预后水平。因此，结合一些其他炎性指标与SIRI 来共同评估恶性肿瘤患者预后，以及结合临床病理资料构建的列线图比病理TNM 分期能更加精准的评估患者的预后，进而制定个性化的治疗方案，可能使患者获益。

4 总结与展望

SIRI 是一种反映全身炎症负荷的炎症指数，对肿瘤患者的预后预测作用得到了诸多研究的证实，显示出了较强的临床应用潜力。同时，在治疗过程中通过检测SIRI 的变化，可以早期进行危险分层，SIRI 降低表明复发及转移风险较低，当前治疗有效，肿瘤免疫向抑制肿瘤方向发展，患者DFS 和OS 可明显延长；当SIRI 增加时，提示患者体内肿瘤进展、浸润甚至远处转移，宜尽早制定新的治疗方案，以提高恶性肿瘤患者的预后。此外，SIRI 可通过外周血计数计算得来，简便易行，可重复性强，较之传统的炎症标志物成本更低且更方便，适合在临床应用。关于标准化SIRI 的界值和SIRI 与其他炎症相关指标间的协同作用，尚需更多大样本多中心前瞻性随机研究加以探索。此外，关于SIRI 与恶性肿瘤的发病之间的关系，需要进一步基础研究证实。