射血分数中间值心力衰竭的研究进展

谭小为

（重庆医科大学附属第一医院，重庆 400016）

0 引言

射血分数中间值心力衰竭（heart failure with midrange ejection fraction，HFmrEF）在心力衰竭人群中约占10%-20%[1]，曾被认为是射血分数保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction；HFpEF），射血分数降低型心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction；HFrEF）的中间状态[2]，但随着研究的开展，人们逐渐发现射血分数保留型心力衰竭与其他两种类型相比具有其独特的临床特点[3,4]。例如之前一项来自土耳其[5][6]的多中心观察研究发现相比于HFpEF 患者，HFmrEF 患者更容易合并心电图的异常以及在最近一年内有因心力衰竭入院的病史。而HFpEF 患者发生心悸的频率亦更低。因此随着各种研究的不断开展，2016 年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）正式在指南中提出射血分数中间值心力衰竭的定义[7]，至今各类指南包括最新的ESC 2021 年心力衰竭指南也基本沿用此定义[8-9]。

1 定义

HFmrEF 定义现已经逐渐明确，2018 年我国指南指出，HFmrEF 应该符合以下标准：(1)HF 的症状±体征；(2)LVEF 40%～49%；(3) 利钠肽水平升高[BNP＞35 pg/mL 和(或)NTproBNP＞125 pg/mL]，并符合以下至少1 条附加标准：(1)相关的结构性心脏病[左室肥厚和(或)左房扩大]；(2)左室舒张功能不全。值得一提的是，心力衰竭患者的左心室射血分数是不断变化的，故三种类型的心力衰竭之间可互相转化[10]。

2 临床特点

2.1 人种差异

Dan Leslie Li 等[11]对1852 名来自于美国不同人种的HFmrEF 患者（平均年龄67 岁，男性56%）进行研究发现，和拉丁裔以及黑人相比，白人的年龄更大，合并房颤的比例也更高，而合并高血压、糖尿病、慢性肾脏疾病的比例则更低，黑人中女性病人占比（53.5%）明显高于其他人种（白人37.3%，拉丁裔41.3%）。黑人还拥有更低的心肌梗死患病率（白人vs 黑人vs 拉丁裔：39.8% vs 27.4% vs 40.3%，P＜0.001）。拉丁裔合并糖尿病的比例明显高于其他人种(白人vs 黑人vs 拉丁裔:32.3% vs 41.2% vs 53.2%，P＜0.001)。该研究还对比了不同人种N 末端 B 型脑钠肽前体（NT-proBNP）水平以及超声心动图表现，发现白人的NT-proBNP 水平最高而黑人最低，超声心动图则没有明显区别。对这些患者进行中位随访时间为54 个月的随访发现拉丁裔全因死亡率明显低于其他人种，而其他人种之间没有明显区别，而且综合年龄，性别及临床特点进行校正后仍提示拉丁裔死亡率明显偏低。这提示对于不同的人种，HFmrEF 患者的管理策略应该有所区别。

2.2 病理机制

交感神经的异常是心力衰竭患者疾病发生发展的机理之一[12]。Gino Seravalle 等[13]做了一个小样本研究，其利用显微神经照相术测定患者腓肠肌的肌肉交感神经活动（MSNA），同时测定其脑钠肽水平及去甲肾上腺素水平。结果显示在各组基线相似的情况下，随着射血分数的降低，MSNA 逐渐升高，而脑钠肽水平及去甲肾上腺素也呈升高趋势，HFmrEF 处于中间值。值得一提的是，与其他分组相比，射血分数减少型心力衰竭患者组其去甲肾上腺素水平明显升高。这表明肾上腺素能过载可能是影响患者心衰进展的因素之一。而也有学者[14]探究了HFmrEF 患者的肾上腺素水平与患者预后的关系，也得出了相似的结论，即肾上腺素水平越高的病人其预后就越差。而且在HFmrEF 患者组中，其还关注到HFmrEF 患者的肾上腺素水平与患者全因死亡率的相关程度在三种心力衰竭类型中最强。

2.3 实验室检查

对于HFmrEF 患者，B 型脑钠肽/N 末端 B 型脑钠肽前体仍是最经典的诊断、预后评估的指标。但近年来对于炎症标志物在心力衰竭发生发展中的研究越来越受到关注，有学者提出HFpEF 患者中代谢紊乱及全身炎症负荷增加是HFpEF 患者进展的重要病理机制[15,16]。Jasper Tromp 等[17]在对843 名急性心力衰竭患者研究发现，随着患者射血分数的降低，患者的血清血红蛋白以及B 型脑钠肽水平就越高（300 pg/mL[HFpEF];397 pg/mL[HFmrEF];521 pg/ML[HFrEF]）。而通过对比入院及入院24 小时后生物标志物水平变化还发现，在HFrEF 患者中，心脏张力相关标志物水平（如B 型脑钠肽）的相关性较强，而在HFpEF 患者中则是炎症标志物水平（如C 反应蛋白，白细胞，白细胞介素-6）相关性较强，HFmrEF 患者组则呈现出中间状态，既炎症标志物及心脏张力相关标志物水平都有相关性。而后研究者对患者进行长期随访后发现，对于HFmrEF 患者中，其入院及入院24h 后炎症标志物水平变化可预测患者的全因死亡率及60 天内再住院率。而有学者[18]对311 名心力衰竭患者（其中90 名HFmrEF 患者）的生长分化因子15（GDF-15）进行检测并随访其五年生存率，结果发现最低水平组五年生存率为 78%，而最高水平组仅有16%。这表明炎症因子可能会作为HFmrEF 患者潜在的治疗及预后评估新指标。

2.4 药物治疗

HFmrEF 患者的药物治疗方面尚缺乏大型的临床试验。来自日本[19]的一项纳入457 例HFmrEF 患者的前瞻性研究提示安体舒通的应用可以显著改善HFmrEF 患者的全因死亡率及心衰再入院率。(校正风险比0.63,95%置信区间 0.44-0.90,P=0.010)。Lourdes Vicent 等[20]对20 个医 院共1831 例心力衰竭患者（平均年龄72.4±12.1 岁，58.7%为男性）研究发现，HFrEF 患者相比于其他两种类型心力衰竭年龄更小，合并冠状动脉疾病的比例更高，应用ACEI、ARB 的比例也更高。而对组内进行单变量分析发现，使用ACEI、ARB 的患者其心源性死亡率及因心衰再入院率显著降低，而组间则没有明显差别。其中对于HFmrEF 患者组进一步分析亦发现使用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）的患者其心源性死亡率及因心衰再入院率亦显著降低。另外来自日本[21]的一项对于3717 名急性心力衰竭患者的研究中也显示ACEI 可以改善HFmrEF 一年内约15.7%的事件发生率（因心衰再入院、心源性死亡）。这表明对于HFmrEF 患者，传统的利尿剂、ACEI/ARB 治疗仍是首选治疗方案。而且基于最新的PARADIGM-HF[22]研究（纳入8442 名HFrEF 患者,LVEF ≤35%）及PARAGON-HF[23]研究（4822 名HFpEF 患者,LVEF ≥45%）发布的良好数据。2021 ESC 心衰指南[8]首次将ACEI/ARB/ARNI(血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂)作为HFmrEF 患者的治疗一线治疗推荐（推荐等级II 级，证据水平 B 级）。此外，来自韩国[24]的一项对5626 名注册于急救中心的急性心力衰竭患者的研究则提示，在HFmrEF 患者中，服用β 受体阻滞剂的患者与未服用HFmrEF 患者全因死亡率及NT-proBNP 水平的下降没有差异。支持HFmrEF 可能是一种独特的心力衰竭亚型，拥有自己独特的临床特点。

2.4.1 预后

HFmrEF 患者与其他两种类型的预后是否相似现仍处于争论之中。Giuseppe Vergaro 等[25]对2791 名稳定的心力衰竭患者研究发现，HFmrEF 患者相比于其他两组女性比例较高（48%）并拥有相对更低的血红蛋白水平，高血压是其主要合并症。HFrEF 患者则有更低的收缩压以及更明显的症状（活动后踹累、呼吸困难等），其心源性死亡率亦为最高。其中，HFmrEF 患者组在性别、血压、血红蛋白水平等一直处于三种类型心力衰竭的中间值状态，而研究者详细对比HFmrEF 患者组与其他患者组发现，相比于HFrEF 患者，HFmrEF 患者非心源性死亡原因如肿瘤为前者的两倍（18%vs9%），他们认为这表明HFmrEF 患者的预后更偏向于HFpEF 患者，具有相对较好的预后。但有学者[26]做了一项随访研究，该研究共纳入356 名注册入院的诊断明确的急性心力衰竭病人，然后对其进行了长达1 年的随访。结果显示，经过标准化之后，HFmrEF 患者的心力衰竭的全因死亡率明显高于HFpEF患者组，而对所有病人进行倾向评分匹配分析也印证这一结论，和HFrEF 组相比则更低。值得一提的是，该研究纳入的患者都根据现有的临床研究证据进行标准化治疗，这提示急性的HFmrEF 患者，我们可能需要更严格的预后管理。此外，Makoto Takei 等[27]对因急性失代偿性心力衰竭入院的3572名患者进行随访后却提示相比于其他两种类型的心力衰竭，HFmrEF 患者的远期预后（全因死亡率以及因心衰再入院率）相似。与此同时，Enrique Santas[28]等对2961 名因急性心力衰竭入院的患者（HFrEF：32.4%，HFmrEF：16.0%，HFpEF：51.6%）进行了中位时间长达2.6 年(四分位间距：1 年-5.3 年)的随访分析，其中1663 名患者死亡（59.3%），记录到6035 次因心力衰竭再入院（占比72.3%）。其因心力衰竭再入院的比率在HFrEF 患者组、HFmrEF 患者组、HFpEF 患者组中分别为150.1、176.9、163.6 次/100 人年（P=0.097）。而经过多变量调整后亦差异无统计学意义。支持了HFmrEF 患者与其他两组的预后没有差异的结论。

Takeshi Kitai 等[29]做了一个有趣的研究，其对3717 名心力衰竭患者（其中703 名HFmrEF 患者）进行了中位随访时间为470 天的随访，主要研究其死亡方式（包括心源性死亡如急性冠脉综合征、心源性猝死、心力衰竭等及非心源性猝死如恶性肿瘤、感染、呼吸衰竭等）在不同类型心力衰竭患者中的不同，而结果仍显示三种心力衰竭类型之间相似。

另有学者[30]对1405 例非住院的门诊心衰病人的合并症（高血压，糖尿病，慢性阻塞性肺疾病，肾衰，外周动脉疾病，房颤，贫血）、生活质量、自主能力进行评分，然后进行中位随访时间为5.6 年的随访，结果表明，合并症评分在HFmrEF 患者及HFrEF病人中没有明显区别，但明显低于HFpEF 患者。生活质量评分亦显示HFpEF 患者明显高于HFmrEF 患者及HFrEF 病人。而其在对终点事件（因心衰入院、心源性死亡）的单变量回归分析中发现，在HFmrEF 患者中，自主能力评分以及合并症评分（如Barthel 评分）与终点事件的相关性明显高于其余两种类型心力衰竭患者。他们表示这提示自主能力评分以及合并症评分（如Barthel 评分）等可以作为HFmrEF 患者的预后评估指标。

2.4.2 预后评估

对于HFmrEF 患者的预后评估，除了前文所述B 型脑钠肽/N 末端B 型脑钠肽前体、炎症因子及自主能力评分（如Barthel 评分）之外。现仍在探索更多样的评估方式。

有学者[31]对973 名心力衰竭患者进行心肺运动试验相关研究，其主要关注其峰值耗氧量（VO2）及二氧化通气当量（VE/VCO2）的变化情况。最后研究显示，在HFmrEF 患者组中，峰值耗氧量（VO2）及二氧化通气当量（VE/VCO2）与复合事件的终点（如死亡、左心室辅助装备植入、心脏移植）具有强相关性，而在因心衰再入院事件中则只有峰值耗氧量具有强相关性。而且他们还发现，相比于HFpEF 患者组及HFrEF患者组，HFmrEF 患者组一直处于中间值，这提示可以将心肺运动试验作为心力衰竭患者预后评估分层以及鉴别不同类型心力衰竭的有力工具。而来自德国的一例小样本研究[32]则表明，如果以VO2＜14 mL/kg/min 为临界值将HFmrEF 患者分为两组，在校正了各种混杂因素后发现，VO2小于该临界值的HFmrEF 患者中93%的患者左室储备张力明显下降。

前文提到，心力衰竭患者左室射血分数是处于变化中的，故HFmrEF 患者来源有三种，分为为从HFpEF 患者退化的HFmrEF 患者、稳定的HFmrEF 患者以及从HFrEF 患者改善的HFmrEF 患者。有学者[33]做了一项回顾性研究，其将448 名HFmrEF 患者（其中62.1% 为女性患者，平均年龄为67.4±9.7 岁）分为改善组(35.0%）、稳定组(15.0%)、退化组（50%）。然后随访各组患者的预后。结果显示，退化组的全因死亡率、再入院率明显高于改善组（hazard ratio：1.34；95% CI：1.10-1.82；P=0.03）而且进一步研究发现其心源性死亡率及因心力衰竭再入院率也提示退化组明显更高。（hazard ratio：1.71；95% CI：1.08-2.5；P=0.02）。而经过多变量研究分析之后亦支持此结论。而也有人[34]对比研究了1,176 名从HFrEF 患者恢复的HFmrEF 患者以及4535 名HFmrEF 患者与患者运动心肺实验的相关关系，其以五年内心源性死亡为随访终点，对上述患者进行了中位随访时间长达1343 天（四分位间距：627-2403 天）的随访，结果发现，校正了混杂因素后，HFmrEF 患者的五年内心源性死亡率仅仅与年龄及pVO2相关，而其中选取节点为pVO2=55%及换气效率=31%时，pVO2≤55%及换气效率≥31%的患者死亡率明显升高。这提示我们可以用运动心肺实验识别出从HFrEF恢复为HFmrEF 患者中的高风险人群。从而进行更密切的随访及优化治疗。

此外，有学者[35]研究提示腰臀比与HFmrEF 患者的全因死亡率有关，腰臀比越大的患者其全因死亡率上升。

综上所述，射血分数中间值心力衰竭的临床特点现在还在探索阶段，在疾病的病理机制、药物治疗等方面与其余两种心力衰竭具有很多共同之处，但也存在自己独特的临床表现，而在疾病的预后等方面往往会得出相异甚至相悖的结论，因此现尚缺乏HFmrEF 患者大型的临床试验，它是否只是一个过渡阶段还有待争论，而近来有学者亦提出因心力衰竭患者的左心室射血分数一直处于变化之中，以左心室射血分数进行分类具有局限性，提出以舒张性心力衰竭及收缩性心力衰竭进行临床分类。关于这些问题现仍无定论，希望时间能够给予我们答案。