甲基苯丙胺使用和成瘾的表观遗传研究进展

成英杰，孙倩倩，赵 敏

上海交通大学医学院附属精神卫生中心物质依赖与成瘾科，上海 200030

甲基苯丙胺（methamphetamine，METH）是一种苯丙胺类兴奋剂（amphetamine-type stimulants，ATS），近年来已成为我国滥用人数最多的合成毒品之一。长期使用METH会导致成瘾，造成精神障碍和认知损害［1］。药物成瘾是一种慢性复发性脑疾病，与遗传、神经发育和社会心理等因素密切相关。成瘾物质会引起多个脑区神经环路的可塑性改变，伴随脑功能包括奖赏、认知和情感等的改变［2］。

表观遗传学的概念，最初用来描述相同基因组背景下的表型变化［3］。现在通常指在DNA序列不发生变化的前提下，基因表达改变而产生的可以遗传的表型［4］。表观遗传主要包括组蛋白修饰、DNA甲基化和非编码RNA等，可能参与调控神经发育、学习和记忆等过程。目前的研究认为表观遗传与神经精神疾病的发生密切相关，包括阿尔茨海默病、抑郁症、精神分裂症和物质成瘾等［5-6］。本文对METH成瘾的表观遗传研究进行综述。

1 组蛋白修饰

真核细胞染色质的基本亚单位是核小体。核小体由长约146 bp的DNA缠绕在由组蛋白组成的八聚体（组蛋白H2A、H2B、H3和H4各2个）上形成［7］。组蛋白尾部的氨基酸残基是发生修饰的主要部位，包括甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化等。成瘾相关组蛋白修饰研究较多的是组蛋白乙酰化和甲基化。

1.1 组蛋白乙酰化

组蛋白乙酰化是最常见的一种修饰形式，主要发生在组蛋白H3和H4的赖氨酸残基上。组蛋白乙酰化会使组蛋白与DNA解离，转录因子与DNA结合从而激活转录，去乙酰化则会抑制转录。两者的动态平衡受到组蛋白乙酰转移酶和去乙酰化酶（histone deacetylases，HDACs）的共同调控［8］。

METH可以通过影响HDACs，改变脑内的组蛋白乙酰化。单次给药后大鼠伏隔核内HDAC1水平降低，引起组蛋白H4赖氨酸5位（H4K5）和8位（H4K8）乙酰化增加。HDAC2表达增加，导致H3K9、H3K18和H4K16乙酰化减少［9］。同时，H4乙酰化的增加可能与METH诱导的基因表达增加有关，包括促肾上腺皮质激素释放因子（corticotropin-releasing factor，Crf），胆 囊 收 缩 素（cholecystokinin，Cck）以及立早基因c-fos，fos-b和c-jun等。METH诱导的Hdac变化还存在时间效应和脑区特异性。单次用药后大鼠前额叶皮质（prefrontal cortex，PFC）中Hdac1和Hdac2减少，长期使用下Hdac2和Hdac4减少。戒断期Hdac2水平恢复正常，而Hdac4和Hdac5表达下降［10］。伏隔核中的变化有所不同，单次给药导致Hdac1减少，但Hdac2表达增加［9］。这些结果提示，在METH成瘾的过程中，METH可能影响不同的Hdac表达。这可能与不同Hdac的结合位点和调控作用存在差异有关，需要进一步研究明确。

METH引起的H4去乙酰化可能与谷氨酸受体改变有关［11］。长期滥用METH的大鼠纹状体内，甲基CpG结合蛋白2（methyl-CpG binding，MeCP2）、REST辅助抑制因子（REST corepressor，CoREST）和HDAC2共同形成转录抑制复合物，导致α-氨基羟甲基异唑丙酸（AMPA）受体亚单位谷氨酸受体1（glutamate ionotropic receptor AMPAα1，GluA1）和GluA2增强子或启动子上的H4K5、K12和K16低乙酰化，GluA1和GluA2表达减少。MeCP2、HDAC1和转录抑制因子（RE1 silencing transcription factor，REST）结合，N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体亚单位谷氨酸受体1（glutamate ionotropic receptor NMDA type subunit 1，GluN1）启动子H4乙酰化水平降低，GluN1表达减少。HDAC抑制剂丙戊酸（valproate，VPA）可以抑制HDAC1和HDAC2，阻断METH诱导的H4去乙酰化和谷氨酸受体减少。因而，HDAC抑制剂（HDAC inhibitor，HDACi）可能对METH引起的谷氨酸受体表达异常及精神症状有一定治疗作用。

研究表明HDACi可以影响METH成瘾行为，但是目前的研究结果并不一致［12］。VPA与METH联用可以抑制METH诱发的行为敏化［13-14］；而丁酸钠（sodium butyrate，NaB）会促进METH诱导的活动增多［15］。NaB还可以促进METH诱导条件性位置偏爱（conditioned place preference，CPP）的建立，消退期间使用NaB会促进CPP消退及阻止CPP恢复［16］。研究结果的差异可能与2个因素有关：一方面，VPA和NaB都是非选择性HDACi，抑制的HDAC并不相同；另一方面，一些HDACi可能还有其他作用，例如VPA可以增强γ氨基丁酸能神经传递［13］。HDACi对METH成瘾行为的作用及其作用方式，还需要进一步研究阐明。

1.2 组蛋白甲基化

组蛋白甲基化可以发生在很多碱性残基上，主要包括精氨酸、赖氨酸和组氨酸。相比乙酰化，组蛋白甲基化对基因表达的调控作用更为复杂，既有激活转录又有抑制转录的甲基化，主要取决于甲基化位点和甲基的数目［17］。例如，H3K4与转录激活高度相关，而H3K9和K27通常起抑制作用。组蛋白甲基化也是一个可逆的过程，由组蛋白甲基转移酶和去甲基酶共同调控［7］。目前，对于METH成瘾中组蛋白甲基化的研究比较有限。戒断早期，大鼠纹状体内组蛋白H3赖氨酸4位三甲基化（H3K4me3）显著增加，然后逐渐下降，在戒断1个月左右恢复正常水平［18］。H3K4me3通常促进转录，在METH诱导的行为敏化和CPP中可能有重要作用［19-20］。间断性给药的小鼠边缘前脑中CC趋化因子受体2（C-C chemokine receptor 2，Ccr2）启动子上H3K4me3显著增加，Ccr2表达水平升高，进而促进METH诱导的行为敏化［20］。在CPP的建立阶段，METH改变了大鼠伏隔核内甲基转移酶［lysine（K）-specific methyltransferase 2A，Mll1］和去甲基酶［lysine（K）-specific demethylase 5C，Kdm5c］的表达，导致催产素受体（oxytocin receptor，Oxtr）和Fos启动子上的H3K4me3增加，Oxtr和Fos表达上调。降低Mll1的表达可以减少H3K4me3及基因表达，破坏成瘾记忆，抑制Kdm5c则有相反的作用［19］。这些研究提示，H3K4me3可能参与METH诱导的转录变化和成瘾行为，而其他位点的组蛋白甲基化在METH成瘾中的作用尚不明确。

2 DNA甲基化

DNA甲基化是将甲基转移到胞嘧啶的C5位置形成5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，5-mC），主要是在富含CG的区域，即CpG岛［21］。DNA甲基化是由DNA甲基转移酶（DNA methyltransferases，DNMTs）催化的，包括DNMT1、DNMT3a和DNMT3b等［22］。通过招募转录抑制复合体或者阻止转录因子与DNA的结合，DNA甲基化可以抑制基因转录［23］。

METH会影响脑内DNMTs的表达，导致多个脑区的DNA甲基化发生改变，包括前额叶、伏隔核、纹状体、海马和黑质等［24-27］。DNA甲基化可能参与METH诱导的基因表达变化，如小鼠额叶中的细胞骨架活性调节蛋白（activity regulated cytoskeletal-associated protein，Arc）和Fos，以及海马中的Kruppel样因子（kruppel-like factor 10，Klf10）和Nr4a1［28-29］。另外，METH诱导大鼠PFC中的脑源性神经营养因子增加，可能与CpG岛DNA甲基化减少有关［26］。

部分基因的DNA甲基化改变可能与METH诱导的行为异常和认知障碍密切相关。滥用METH的大鼠纹状体和黑质内突触核蛋白α（synuclein alpha，Snca）启动子的MeCP2和DNMT1减少，DNA甲基化水平下降，Snca编码的突触核蛋白α显著增加［25，30］。纹状体中，这种改变可以持续到戒断后21 d［25］。突触核蛋白α表达增强与帕金森病患者的神经元丢失和运动障碍有关，因而可能与METH滥用增加患帕金森病的风险有关［31-32］。METH还会引起小鼠认知记忆受损和空间记忆增强，可能与PFC和海马中突触素（synaptophysin，Syn）的变化有关［27］。Syn编码突触素蛋白，主要调节突触形成和长时程增强，其缺失会导致认知障碍。PFC中，METH诱导DNMTs和MeCP2增加，导致Syn启动子DNA甲基化水平升高，Syn表达下调。海马中的变化则与PFC相反。催产素（oxytocin，OT）可以使DNMTs和MeCP2恢复正常水平，维持Syn稳定转录，阻断METH引起的认知功能改变。另外，有研究［33］指出OT还可以抑制METH诱导的CPP建立和恢复，促进CPP消退。这些结果表明，OT可能是治疗METH诱导学习记忆损伤的候选药物。

目前，大多数研究认为METH是通过改变DNMTs影响DNA甲基化水平的。但是，有研究［34］发现METH还可以减少DNA羟甲基化，使得DNA甲基化水平相对升高。这可能是通过增加10-11易位蛋白（ten-eleven translocation，TET）引起的。TET抑制剂可以阻止DNA羟甲基化，抑制METH激活的转录反应。成瘾与未成瘾大鼠的伏隔核中羟甲基化峰有显著差异，主要发生在一些钾通道编码基因上。同时，未成瘾组大鼠伏隔核中钾通道基因和蛋白表达增加［35］。对DNA甲基化和羟甲基化水平进行单独检测，可能有助于进一步阐明两者在METH成瘾中的作用。

3非编码RNA

人类基因组的大多数转录本不编码蛋白质，通常被称为非编码RNA（non-coding RNA，ncRNA）［36］。近些年来，越来越多的研究发现ncRNA参与多种生物学过程，在正常发育和多种疾病中都有重要的调节作用［37］。根据其生物学功能，ncRNA可以分为2类——管家型和调节型。管家型ncRNA在细胞中广泛表达，负责调节细胞的一般功能，包括核糖体RNA（ribosomal RNA，rRNA）和转运RNA（transfer RNA，tRNA）等。调节型RNA在表观遗传、转录和转录后水平发挥着调控基因表达的重要作用，包括微小RNA（microRNA，miRNA）、长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）和环状RNA（circular RNA，circRNA）等［38］。

3.1 miRNA

在ncRNA中，miRNA是研究得最多的。miRNA含22～23个核苷酸（nulceotide，nt），通常与靶mRNA的3′端种子区互补配对，降解mRNA或抑制翻译，从而沉默基因表达［39］。METH使用可以引起啮齿类动物脑内miRNA的广泛改变。METH成瘾小鼠的伏隔核中45个miRNA表达改变（44个上调和1个下调），包括miR-124-3p、miR-29c-3p、miR-138等［40］。过量用药的大鼠PFC中26个miRNA差异表达（13个上调和13个下调），包括miR-195、miR-222、miR-24等［41］。戒断14 d的大鼠伏隔核中也检测到了78个差异表达的miRNA（71个下调和7个上调）［42］。这些结果提示，miRNA可能参与了METH成瘾的发展，持续改变的miRNA可能与成瘾行为的维持有关。

部分miRNA可能会通过调控突触可塑性介导METH成瘾，如miR-181和miR-134。miR-181a及谷氨酸受体可能在METH成瘾发展过程中有重要作用。METH滥用者外周血中miR-181a显著降低，其调控的GluA2增加［43］。长期使用METH的大鼠伏隔核中miR-181a表达上调，可能会抑制GluA2表达并影响谷氨酸突触传递［44］。而大鼠血清外泌体中miR-181a-5p的增加，可能与METH的奖赏效应和CPP形成有关［45］。METH成瘾行为的维持可能与miR-134及LIM激酶1（LIM domain kinase 1，Limk1）的作用有关。过量使用METH的大鼠背侧纹状体中miR-134增加，进而抑制Limk1表达，参与调控突触可塑性［46-47］。进一步研究发现，降低miR-134的表达可以减少大鼠的觅药行为和METH的使用量。因而，抑制miR-181和miR-134可能会对METH的戒断和预防复吸有一定作用。

miRNA可以靶向调控炎症因子和凋亡相关基因，可能与METH引起的神经毒性有关。用METH处理小鼠小胶质细胞后，早期miR-143表达减少，凋亡调控基因（p53 up-regulated modulator of apoptosis，PUMA）的蛋白表达增加，进而激活炎症小体（NLR family pyrin domain containing 3，NLRP3），导致小胶质细胞活化［48］。METH持续作用下，miR-143作用于促凋亡基因（BCL2 binding component，Bbc3），通过对凋亡和自噬的双重调控，参与METH诱导的小胶质细胞死亡过程［49］。在小胶质细胞中过表达miR-142a-3p和miR-155-5p可以作用于泛素连接酶基因（pellino1，Peli1），阻止p38/MAPK、核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路及白介素6（interleukin-6，IL-6）和肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNFα）的激活，从而抑制神经炎症的发生［50］。因而，这些炎症相关miRNA可能是METH诱导神经炎症的关键因子，可以作为METH神经毒性的标志物和治疗靶点。

血液中的部分miRNA可以稳定存在，作为疾病诊断和预后评估的生物标志物［39］。在METH成瘾中，关于滥用者血浆miRNA表达谱的研究并不多。Zhao等［51］利用微阵列对METH滥用者外周血单核细胞进行筛选后，发现4个miRNA表达显著降低，包括miR-181a、miR-15b、miR-let-7e、miR-let-7d等，且其表达水平与用药次数呈负相关。Gu等［52］也发现与正常对照相比，METH滥用者的血清中有109个miRNA发生显著变化，包括miR-496-3p、miR-194-5p、miR-200b-3p和miR-181a-5p等。这些循环中改变的miRNA有望作为成瘾新的外周标志物，但是向临床转化还需要进一步研究。

3.2 其他ncRNA

lncRNA是长度超过200 nt的ncRNA，是迄今为止人类基因组中注释的最大一类ncRNA［53］。虽然大多数lncRNA的功能尚不清楚，但是已经有很多研究表明lncRNA可以在转录和转录后水平调控基因的表达［54］。高通量测序发现，METH诱导小鼠运动敏化和成瘾的同时，伏隔核内大量lncRNA的表达都有显著改变并且下调的lncRNA居多［55］。在体外实验中也发现METH处理的神经元中多个lncRNA发生改变，可能与METH诱导的神经元凋亡有关［56］。另外，lncRNA Gomafu［又称为Miat（myocardial infarction associated transcript）］敲除后小鼠对METH的反应有所增强，可能与伏隔核内多巴胺释放增多有关［57］。

circRNA是一类独特的内源性ncRNA，呈闭环结构，100～10 000 nt。circRNA在发育过程中的各种组织都有不同程度的表达，尤其是大脑。因而，circRNA在神经系统疾病的发生和发展中可能有重要的作用［58］。到目前为止，与METH相关的circRNA研究比较少。Li等［59］在体外实验中发现了119个表达上调和44个下调的circRNA，并且通过小鼠CPP实验验证了circHomer1可能与METH成瘾有关。另外，敲除circHomer1还可以通过抑制Bbc3的表达，减轻METH诱导的神经损伤。

4 小结与展望

METH使用会引起中枢神经系统的表观遗传变化，包括组蛋白修饰、DNA甲基化、非编码RNA改变等。表观遗传可以调控基因表达，引起奖赏环路的适应性改变，促进成瘾行为的发展。表观遗传修饰酶可能是治疗成瘾的潜在靶点，如HDACs和DNMTs。外周的miRNA可以作为成瘾的生物标志物。但是，目前的研究具有一定局限性。首先，动物研究采用的给药方案不同，因而结论有较大差异。自我给药是最接近人类用药的模式，可以更好地模拟成瘾的过程，获得稳定的实验结果。其次，大脑不同区域的基因表达有特异性。研究不同脑区之间的差异，可以更好地理解METH成瘾的发生机制。最后，基因表达是由多种表观遗传共同调控的。但是，大多数研究只关注一种表观遗传变化。高通量技术和生物信息学分析工具的发展，有助于揭示表观遗传与转录之间的调控作用。综上所述，现有的研究提示表观遗传可能是METH成瘾中基因表达和行为改变的关键，但是其调控过程还需要进一步研究。对METH成瘾中表观遗传变化的研究，将有助于明确METH成瘾的分子机制，为寻找新的标志物和有效的干预靶点提供理论依据。

参·考·文·献

[1] Chan B, Freeman M, Kondo K, et al. Pharmacotherapy for methamphetamine/amphetamine use disorder:a systematic review and metaanalysis[J].Addiction,2019,114(12):2122-2136.

[2] Volkow ND,Morales M.The brain on drugs:from reward to addiction[J].Cell,2015,162(4):712-725.

[3] Waddington CH.The epigenotype[J].Int JEpidemiol,2012,41(1):10-13.

[4] Nebbioso A,Tambaro FP,Dell'Aversana C,et al.Cancer epigenetics:moving forward[J].PLoSGenet,2018,14(6):e1007362.

[5] Hwang JY,Aromolaran KA,Zukin RS.The emerging field of epigenetics in neurodegeneration and neuroprotection[J].Nat Rev Neurosci,2017,18(6):347-361.

[6] Feng J,Nestler EJ.Epigenetic mechanisms of drug addiction[J].Curr Opin Neurobiol,2013,23(4):521-528.

[7] Kouzarides T.Chromatin modifications and their function[J].Cell,2007,128(4):693-705.

[8] Seto E,Yoshida M.Erasers of histone acetylation:the histone deacetylase enzymes[J].Cold Spring Harb Perspect Biol,2014,6(4):a018713.

[9] Martin TA,Jayanthi S,McCoy MT,et al.Methamphetamine causes differential alterations in gene expression and patterns of histone acetylation/hypoacetylation in the rat nucleus accumbens[J].PLoS One,2012,7(3):e34236.

[10] Li H,Li F,Wu N,et al.Methamphetamine induces dynamic changes of histone deacetylases in different phases of behavioral sensitization[J].CNS Neurosci Ther,2014,20(9):874-876.

[11] Jayanthi S,McCoy MT,Chen B,et al.Methamphetamine downregulates striatal glutamate receptorsviadiverse epigenetic mechanisms[J].Biol Psychiatry,2014,76(1):47-56.

[12] Godino A,Jayanthi S,Cadet JL.Epigenetic landscape of amphetamine and methamphetamine addiction in rodents[J].Epigenetics,2015,10(7):574-580.

[13] Li JX,Han R,Deng YP,et al. Different effects of valproate on methamphetamine-and cocaine-induced behavioral sensitization in mice[J].Behav Brain Res,2005,161(1):125-132.

[14] Coccurello R,Caprioli A,Ghirardi O,et al.Valproate and acetyl-L-carnitine prevent methamphetamine-induced behavioral sensitization in mice[J].Ann NYAcad Sci,2007,1122:260-275.

[15] Harkness JH,Hitzemann RJ,Edmunds S,et al.Effects of sodium butyrate on methamphetamine-sensitized locomotor activity[J].Behav Brain Res,2013,239:139-147.

[16] Zhu J,Zhao N,Chen Y,et al. Sodium butyrate modulates a methamphetamine-induced conditioned place preference[J].J Neurosci Res,2017,95(4):1044-1052.

[17] Greer EL,Shi Y.Histone methylation:a dynamic mark in health,disease and inheritance[J].Nat Rev Genet,2012,13(5):343-357.

[18] Krasnova IN,Chiflikyan M,Justinova Z,et al.CREB phosphorylation regulates striatal transcriptional responses in the self-administration model of methamphetamine addiction in the rat[J].Neurobiol Dis,2013,58:132-143.

[19] Aguilar-Valles A,Vaissière T,Griggs EM,et al.Methamphetamineassociated memory is regulated by a writer and an eraser of permissive histonemethylation[J].Biol Psychiatry,2014,76(1):57-65.

[20] Ikegami D,Narita M,Imai S,et al.Epigenetic modulation at theCCR2gene correlates with the maintenance of behavioral sensitization to methamphetamine[J].Addict Biol,2010,15(3):358-361.

[21] González B,Jayanthi S,Gomez N,et al.Repeated methamphetamine and modafinil induce differential cognitive effects and specific histone acetylation and DNA methylation profiles in the mouse medial prefrontal cortex[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,2018,82:1-11.

[22] Lyko F. The DNA methyltransferase family:a versatile toolkit for epigenetic regulation[J].Nat Rev Genet,2018,19(2):81-92.

[23] Moore LD,Le T,Fan G.DNA methylation and its basic function[J].Neuropsychopharmacology,2013,38(1):23-38.

[24] Itzhak Y,Ergui I,Young JI.Long-term parental methamphetamine exposure of mice influences behavior and hippocampal DNA methylation of the offspring[J].Mol Psychiatry,2015,20(2):232-239.

[25] Biagioni F,Ferese R,Limanaqi F,et al.Methamphetamine persistently increases alpha-synuclein and suppresses gene promoter methylation within striatal neurons[J].Brain Res,2019,1719:157-175.

[26] Salehzadeh SA, Mohammadian A, Salimi F. Effect of chronic methamphetamine injection on levels ofBDNFmRNA and its CpG island methylation in prefrontal cortex of rats[J].Asian J Psychiatr,2020,48:101884.

[27] Fan XY,Yang JY,Dong YX,et al.Oxytocin inhibits methamphetamineassociated learning and memory alterations by regulating DNA methylation at thesynaptophysin promoter[J].Addict Biol,2020,25(1):e12697.

[28]Yuka KS,Nishizawa D,Hasegawa J,et al.Asinglemedical marker for diagnosis of methamphetamine addiction:DNA methylation ofSHATI/NAT8Lpromoter sites from patient blood[J].Curr Pharm Des,2020,26(2):260-264.

[29] Cheng MC,Hsu SH,Chen CH.Chronic methamphetamine treatment reduces the expression of synaptic plasticity genes and changes their DNA methylation status in the mouse brain[J].Brain Res,2015,1629:126-134.

[30] Jiang W,Li J,Zhang Z,et al.Epigenetic upregulation of alpha-synuclein in the rats exposed to methamphetamine[J].Eur JPharmacol,2014,745:243-248.

[31] Lee HJ,Bae EJ,Lee SJ.Extracellular alpha-synuclein:a novel and crucial factor in Lewy body diseases[J].Nat Rev Neurol,2014,10(2):92-98.

[32] Callaghan RC,Cunningham JK,Sajeev G,et al.Incidence of Parkinson′s disease among hospital patients with methamphetamine-use disorders[J].Mov Disord,2010,25(14):2333-2339.

[33] Qi J,Yang JY,Wang F,et al.Effects of oxytocin on methamphetamineinduced conditioned place preference and the possible role of glutamatergic neurotransmission in the medial prefrontal cortex of mice in reinstatement[J].Neuropharmacology,2009,56(5):856-865.

[34] Jayanthi S,Gonzalez B,McCoy MT,et al.Methamphetamine induces TET1-and TET3-dependent DNA hydroxymethylation of crh and avp genes in the rat nucleus accumbens[J].Mol Neurobiol,2018,55(6):5154-5166.

[35] Cadet JL,Brannock C,Krasnova IN,et al. Genome-wide DNA hydroxymethylation identifies potassium channels in the nucleus accumbens as discriminators of methamphetamine addiction and abstinence[J].Mol Psychiatry,2017,22(8):1196-1204.

[36] Eddy SR.Non-coding RNA genes and the modern RNA world[J].Nat Rev Genet,2001,2(12):919-929.

[37] Cech TR,Steitz JA.The noncoding RNA revolution-trashing old rules to forgenew ones[J].Cell,2014,157(1):77-94.

[38] Fu XD.Non-coding RNA:a new frontier in regulatory biology[J].Natl Sci Rev,2014,1(2):190-204.

[39] Saliminejad K,Khorram Khorshid HR,Soleymani Fard S,et al.An overview of microRNAs:biology,functions,therapeutics,and analysis methods[J].JCell Physiol,2019,234(5):5451-5465.

[40] Zhu L,Zhu J,Liu Y,et al.Chronic methamphetamine regulates the expression of microRNAs and putative target genes in the nucleus accumbens of mice[J].JNeurosci Res,2015,93(10):1600-1610.

[41] Du HY,Cao DN,Chen Y,et al.Alterations of prefrontal cortical microRNAs in methamphetamine self-administering rats:from controlled drug intake to escalated drug intake[J].Neurosci Lett,2016,611:21-27.

[42] Bosch PJ,Benton MC,Macartney-Coxson D,et al.mRNA and microRNA analysis reveals modulation of biochemical pathways related to addiction in the ventral tegmental area of methamphetamine self-administering rats[J].BMC Neurosci,2015,16:43.

[43] Zhang K,Wang Q,Jing X,et al.miR-181a is a negative regulator of GRIA2 in methamphetamine-usedisorder[J].Sci Rep,2016,6:35691.

[44] Sim MS,Soga T,Pandy V,et al.MicroRNA expression signature of methamphetamine use and addiction in the rat nucleus accumbens[J].Metab Brain Dis,2017,32(6):1767-1783.

[45] Li H,Li C,Zhou Y,et al.Expression of microRNAs in the serum exosomes of methamphetamine-dependent ratsvs.ketamine-dependent rats[J].Exp Ther Med,2018,15(4):3369-3375.

[46] Shi JJ,Cao DN,Liu HF,et al.Dorsolateral striatal miR-134 modulates excessive methamphetamine intake in self-administering rats[J].Metab Brain Dis,2019,34(4):1029-1041.

[47] Meng Y,Zhang Y,Tregoubov V,et al.Regulation of spine morphology and synaptic function by LIMK and the actin cytoskeleton[J].Rev Neurosci,2003,14(3):233-240.

[48] Du LF,Shen K,Bai Y,et al.Involvement of NLRP3 inflammasome in methamphetamine-induced microglial activation through miR-143/PUMA axis[J].Toxicol Lett,2019,301:53-63.

[49] Zhang Y,Shen K,Bai Y,et al.Mir143-BBC3cascade reduces microglial survivalviainterplay between apoptosis and autophagy:implications for methamphetamine-mediated neurotoxicity[J]. Autophagy,2016,12(9):1538-1559.

[50] Yu G,Song Y,Xie C,et al.MiR-142a-3p and miR-155-5p reduce methamphetamine-induced inflammation:role of the target protein Peli1[J].Toxicol Appl Pharmacol,2019,370:145-153.

[51] Zhao Y,Zhang K,Jiang H,et al.Decreased expression of plasma microRNA in patients with methamphetamine(MA)use disorder[J].J Neuroimmune Pharmacol,2016,11(3):542-548.

[52] Gu WJ,Zhang C,Zhong Y,et al.Altered serum microRNA expression profile in subjects with heroin and methamphetamine use disorder[J].Biomed Pharmacother,2020,125:109918.

[53] Derrien T,Johnson R,Bussotti G,et al.The GENCODE v7 catalog of human long noncoding RNAs:analysis of their gene structure,evolution,and expression[J].Genome Res,2012,22(9):1775-1789.

[54] Kornienko AE,Guenzl PM,Barlow DP,et al.Gene regulation by the act of long non-coding RNA transcription[J].BMC Biol,2013,11:59.

[55] Zhu L,Zhu J,Liu Y,et al.Methamphetamineinducesalterationsin thelong noncoding RNAs expression profile in the nucleus accumbens of the mouse[J].BMCNeurosci,2015,16:18.

[56] Xiong K,Long L,Zhang X,et al.Overview of long non-coding RNA and mRNA expression in response to methamphetamine treatmentin vitro[J].Toxicol In Vitro,2017,44:1-10.

[57] Ip JY,Sone M,Nashiki C,et al.Gomafu lncRNA knockout mice exhibit mild hyperactivity with enhanced responsiveness to the psychostimulant methamphetamine[J].Sci Rep,2016,6:27204.

[58] Rybak-Wolf A,Stottmeister C,Glažar P,et al.Circular RNAs in the mammalian brain are highly abundant,conserved,and dynamically expressed[J].Mol Cell,2015,58(5):870-885.

[59] Li J,Shi Q,Wang Q,et al.Profiling circular RNA in methamphetaminetreated primary cortical neurons identified novel circRNAs related to methamphetamine addiction[J].Neurosci Lett,2019,701:146-153.