胃癌代谢酶的研究进展

杨巧红，蓝华全，李永胜，罗惠，苏俊芳，肖珊珊，魏小勇

（1 广州中医药大学基础医学院，广东 广州；2 暨南大学崇爱医院，广东 广州；3 广州中医药大学第一附属医院，广东 广州）

0 引言

胃癌是常见的恶性消化道肿瘤之一，从Globocan2012报道，仅2012 年，全球新的胃癌病例近1 亿，占发病总数的6.8%，病死率占总癌症的8.8%。在中国，2015 年胃癌的发病率为15.8%，病死率为17.6%，在所有癌症中排名第2 位。其发病与遗传、饮食习惯、细菌感染等相关。肿瘤细胞对于生物合成途径的偏好能够为肿瘤细胞的快速增殖提供原料和能量[1]。虽然细胞代谢通路的改变为抗癌药物的研发提供了众多靶点，但许多代谢途径在正常细胞中也极为重要，所以研究肿瘤细胞依赖的、在肿瘤细胞代谢中发挥关键作用的代谢酶意义重大。细胞代谢的改变越来越被认为是肿瘤细胞的特征之一，越来越多的胃癌研究重点聚焦于胃癌细胞代谢，本文从胃癌代谢酶出发综述了胃癌的代谢研究。

1 细胞色素P450（cytochrome P450 proteins,CYP）

CYP 是人体药物代谢主要酶，对多种内外源性物质代谢有催化作用，CYP2C19 是 CYP 众多亚型中一种，CYP2C19 可激活前致癌物，且可提高致癌物基因决定的易感性，但机制尚不明确[2]。但对于胃癌，CYP2C19 酶对致癌物有清除作用，一旦其活性降低，不能及时清除体内致癌物，而使致癌物大量堆积，导致致癌物在体内浓度显著增加且作用时间延长，使得机体胃癌发生率增加[3]。

2 非编码小RNA(small non-coding RNA,snRNAs)

snRNAs 是一类不编码蛋白质，直接在RNA 水平发挥生物学功能的一类RNA，长度小于50nt。目前对snRNAs 的功能研究主要集中在miRNAs 和piRNAs 上。snRNAs 在包括胃癌在内的多种肿瘤中存在异常表达，并且研究表明，这些小RNA 能够以稳定形式分泌入血，可以耐受高温、RNA 酶等极性条件，还易于检出[3]，这些都为snRNAs用于胃癌的诊断提供了必要条件。已有研究通过大样本的逐步验证证实了snRNAs 作为肿瘤标记物的可行性[4-6]。

微RNA（mi RNA）是一类短和非编码RNAs[7]，在调节癌细胞代谢重编程中起作用。miR-181b 负调节胃癌细胞中的糖酵解。miR-181b 模拟物的过表达降低了葡萄糖摄取和乳酸生成，同时增加了NCI-N87 和MGC80-3 细胞中的细胞ATP 水平。在分子水平上，miR-181b 通过靶向其3'非翻译区直接抑制己糖激酶2 的表达水平，其是催化糖酵解的第一步的关键酶。此外，miR-181b 抑制细胞增殖和迁移，并在人类胃癌中急剧下调[8]。

3 磷酸甘油酸脱氢酶(phosphoglycerate dehydrogenase，PHGDH)

PHGDH 是催化丝氨酸合成的三步反应中的第一个关键酶，它催化糖酵解中间产物3-磷酸甘油酸生成3-磷酸羟基丙酮酸，将糖酵解中间产物引入丝氨酸生物合成途径[9,10]。丝氨酸生物合成途径的激活能够为细胞带来多种代谢优势。它不仅为谷胱甘肽、核苷酸和脂质等生物大分子的合成提供原料，还能够促进谷氨酸转化为α－酮戊二酸，帮助细胞在能量缺乏的条件下分解谷氨酸提供能量[11,12]。

有研究采用免疫组织化学法检测了75 例配对的胃癌和癌旁组织中的 PHGDH 蛋白水平，发现胃癌组织中 PHGDH 蛋白表达水平较癌旁正常胃黏膜组织高。细胞增殖和克隆形成实验结果发现，在PHGDH 基因沉默后，胃癌细胞 BGC823 的增殖速度较空白对照组和阴性对照组明显减慢，并且其克隆形成能力显著减弱，这说明PHGDH的基因沉默可以抑制胃癌细胞BGC823 的增殖和克隆形成能力[13]。

4 3-羟基-3-甲基戊二酸辅酶A 还原酶(3-hydroxy-3-methylglutaric acid coenzyme A reductase,HMGCR)

代谢分布的改变是癌细胞的标志之一。用于合成胆固醇的抑制剂他汀类药物已经显示出对胃癌细胞的抗癌作用。胃癌组织中HMGCR 的表达增加。HMGCR 的过表达促进胃癌细胞的生长和迁移，抑制HMGCR 的表达会抑制胃癌细胞的生长，迁移和肿瘤发生。在进一步的分子机制研究中，HMGCR 显示激活Hedgehog/ Gli1 信号并促进Gli1 靶基因的表达。HMGCR 在胃癌中对抗肿瘤有促进作用，HMGCR 有希望作为胃癌新的治疗靶点[14]。

5 线粒体乙酰化酶3（sirtuins，SIRT3）

SIRT3 是哺乳动物细胞线粒体中关键的NAD +依赖性蛋白脱乙酰酶，其作用是通过调节线粒体代谢体内平衡来预防细胞衰老和转化。Kim 等报道SIRT3 是一个关键的线粒体蛋白，缺乏SIRT3 表达与线粒体DNA 损伤和衰老的增加有关，并且增加了Ras 诱导的细胞转化和SIRT3介导的MnSOD 活化对线粒体内环境稳定的潜力[15,16]。目前SIRT3 也被发现在胃癌细胞中表达，与正常胃上皮细胞相比，胃癌细胞中SIRT3 的表达升高。SIRT3 的过表达会促进细胞增殖，增强ATP 产生，葡萄糖摄取，糖原形成，MnSOD 活性增强和乳酸生成，同时这些都被SIRT3 敲低抑制，这表明SIRT3 在重组胃癌细胞生物能量中起重要作用。另外在胃癌细胞中，SIRT3 与LDHA 相互作用和脱乙酰化，导致LDHA 活性升高;SIRT3 过表达导致增加的细胞ATP 产生和MnSOD 活性与减少细胞ROS 水平[17]。

总之，尽管SIRT3 具有良好的线粒体稳态抗细胞衰老和转化的特征，但SIRT3 在肿瘤细胞中的表达与胃癌细胞的增殖和侵袭性生长有关。SIRT3 相互作用并激活LDHA，导致糖酵解和ATP 产生增加，线粒体抗氧化剂MnSOD 活性增加和细胞内ROS 水平降低。因此，SIRT3的生长刺激功能证明了用SIRT3 表达治疗胃癌的潜在目标[18]。