中西医结合治疗多系统萎缩伴抗利尿激素分泌失调综合征合并中枢性发热1例

张 宸 郝丛莉 尚菊菊 周旭升 翟军鹏 李 景

1.首都医科大学附属北京中医医院内分泌科，北京 100010；2.乌鲁木齐市中医医院内分泌科，新疆乌鲁木齐 830000

多系统萎缩主要累及自主神经、锥体外系和小脑三大系统，其主要病变部位累及黑质-纹状体系统、橄榄脑桥小脑、大脑皮质、脊髓中间外侧核[1]。抗利尿激素分泌失调综合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion，SIADHS），是住院患者严重低钠血症的最常见原因[2]，其典型特点是低张性低钠血症[3]。SIADHS 起病隐匿，多继发于呼吸系统疾病、肿瘤、炎症、中枢神经系统疾病、药物应用或外科手术[4]。多系统萎缩（multiple system atrophy，MSA）患者有发生SIADHS的风险，其发病机制可能是由于脑干对下丘脑的抗利尿激素能神经元缺乏刺激，造成下丘脑抗利尿激素能神经元超敏化，引起抗利尿激素分泌增多[5]。MSA 合并SIADHS 病例报道罕见，最早见于1992 年[6]，此后有来自日本的7例报道，以及国内的4例报道[7-8]。MSA 伴SIADHS 合并中枢性发热的患者预后较差，治疗手段有限，目前尚无中西医结合治疗此病的文献报道。现报道北京中医医院（以下简称“我院”）内分泌科收治的1例MSA 伴SIADHS 合并中枢性发热患者收治经过，具体如下：

1 病例资料

患者男性，63 岁。以“头晕、乏力反复发作2 年，加重伴发热半月”于2019 年6 月25 日收入我院内分泌科。患者2017 年多次于行走后出现头晕、乏力伴跌倒，数秒后可自行站立，事后能回忆。2018 年6 月21 日体检时血压60/40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），6 月22 日查血钠121.3～130.5 mmol/L，24 h 血压监测：日间血压100～135/65～85 mmHg，夜间血压80～120/55～70 mmHg。2018 年7 月16 日因头晕、乏力等症状于北京协和医院住院，监测卧位血压168/111 mmHg、心率87 次/min，立位0 min 血压102/57 mmHg、心率93 次/min，立位3 min 血压84/58 mmHg、心率91 次/min；血钠128～133 mmo/L；尿渗透压479 mOsm/kgH2O；血渗透压267 mOsm/kgH2O；24 h 尿钾49.9 mmol/24 h；24 h 尿钠108 mmol/24 h。血皮质醇、促肾上腺皮质激素（adrenocortico-tropic-hormone，ACTH）、甲状腺功能、24 h 尿皮质醇、24 h 尿儿茶酚胺均未见异常，肿瘤标志物、抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）、补体均阴性。血清蛋白电泳、血清固定蛋白电泳未见M 蛋白。膀胱残余尿量：296 ml。头颅磁共振：老年性脑改变。帕金森专项磁共振：中脑短轴/桥脑短轴=0.50MRPI=（桥脑面积/中脑面积）×（小脑中脚/小脑上脚）=9.33。肛门括约肌肌电图：神经源性损伤。考虑不排除多系统萎缩及抗利尿激素分泌失调综合征。出院后常规口服盐胶囊维持血钠。此后患者间断出现低钠血症表现，2019 年1 月于中日友好医院住院期间查头颅磁共振未见十字征，1 月16 日出现发热，最高体温38.8℃，乏力明显，查血钠133 mmol/L，完善血常规考虑病毒感染，予奥司他韦抗病毒及对症退热治疗，1 月17 日体温下降至36.8℃，复查血钠136 mmol/L。5 月下旬起患者无意中发现体温间断升高，最高体温39℃，于2019 年6 月7日就诊中日友好医院查血常规、PCT、CRP 未见异常，血钠126.8 mmol/L，予蓝芩口服液、泰诺口服，发热未见缓解。2019 年6 月15 日复查血常规、C-反应蛋白、降钙素原未见异常，甲/乙流感病原检测阴性，血钠127 mmol/L，尿常规示白细胞377.5 μl，细菌2271.5 μl，予静脉注射头孢哌酮舒巴坦联合左氧氟沙星抗感染，口服盐胶囊联合托伐普坦片15 mg qd 补钠。期间患者出现尿潴留，予导尿治疗。患者体温仍波动在38～39℃，血钠波动在128～135 mmol/L。6 月25 日为求中医治疗就诊于我院门诊，以“发热原因待查、低钠血症”收入我院内分泌科住院治疗。

入院症见：卧床，发热，无汗，乏力明显，无力自主翻身，须搀扶才可保持坐位，偶有吞咽呛咳，有少量痰无力咯出，尿管导尿。查体：体温38～40℃，血压立位130～150/80～110 mmHg，卧位115～135/70～95 mmHg，反应迟钝，双肺呼吸音粗，心脏及腹部查体无异常。双上肢肌力4 级，左上肢肌张力齿轮样增强，下肢肌力3 级，生理反射存在，病理反射未引出。辅助检查：血常规未见异常，血钠118.5 mmol/L；痰培养阴性。痰找真菌：可见孢子及菌丝。G 试验阴性。风疹病毒IgG 抗体阳性、巨细胞病毒IgG 抗体阳性、EB 病毒VCA 抗体IgG 阳性。血清皮质醇分泌及节律未见异常。甲状腺激素未见异常。肿瘤标志物、抗核抗体系列、ANCA、补体、血清蛋白电泳及固定蛋白电泳未见异常。脑脊液常规、生化及肿瘤标志物未见明显异常，微生物培养均为阴性。胸部CT 示右肺上叶及右肺下叶见团片状磨玻璃病变及实变影像，考虑渗出性病变，炎症可能。肾上腺CT 提示：左肾上腺结节灶。头颅磁共振提示可见脑桥十字征、小脑萎缩。鞍区磁共振：垂体未见占位性病变。

治疗：此次重点需要解决低钠血症及发热。低钠血症方面予限水，口服盐胶囊（4～5 粒/次，3 次/d，每粒盐胶囊约含1 g Na）、高浓度钠小剂量静脉泵入治疗。1 周后血钠恢复不明显，7 月1 日起开始口服托伐普坦15 mg qd，后血钠水平逐渐恢复。发热方面不排除细菌、真菌及病毒感染因素，先后予足量哌拉西林舒巴坦钠、伏立康唑、更昔洛韦抗感染治疗，效果不明显，此后持续高强度的物理降温治疗及中药口服治疗。中药方选青蒿鳖甲汤加减，辅以退热止痉之品，组方为青蒿15 g、醋鳖甲15 g、生地黄40 g、生知母30 g、生石膏30 g、百合30 g、玄参30 g、赤芍10 g、丹皮15 g、生黄芪40 g、熊胆粉0.1 g。用药2 d 后患者体温下降明显，用药1 周内体温维持在37.0～37.5℃，乏力明显好转，搀扶可保持站立位数分钟。患者于2019 年7 月12 日好转出院。

随访：患者血钠及体温控制稳定后转入二级医院继续观察1 个月，体温维持在36.8～37.6℃，血钠控制在正常低线水平，出院后居家静养。此后每个月复查血钠情况，定期监测体温。患者于2020 年4 月及6 月的血钠结果分别为133.6、134.5 mmol/L。患者6 月份体温偶有升高，体温最高达38℃，经物理降温后改善，告知患者户外温度升高时避免外出，室内温度尽量维持在26℃，目前病情稳定，建议在条件允许下门诊随诊，中药汤剂口服继续稳定病情。

2 讨论

多系统萎缩的发病机制尚无统一定论，目前认为是一种少突胶质细胞α-突触核蛋白病，其病理特征为少突胶质细胞胞质内包涵体形成及其内α-突触核蛋白的异常积聚[9]。临床表现为小脑共济失调、帕金森病、自主神经功能障碍及锥体束症状的不同组合[7]。患者自2017 年开始出现自主神经病变特点，以直立性低血压为首发症状，随后出现泌尿生殖系统如尿潴留等表现，头颅核磁未出现典型的MSA 相关影像学征象，帕金森症状不典型。此次入院后完善头颅核磁可见脑桥十字征及小脑萎缩，查体可见左上肢肌张力齿轮样增强，存在帕金森症状如行动迟缓，肌强直、震颤等，无异己手现象、认知障碍、行为异常等；否认类似疾病家族史。

对于MSA的诊断，病理是金标准。在临床上则首先以存在左旋多巴反应不良的帕金森综合征或小脑功能障碍其中之一，将散发、进展性、成年起病的患者纳入MSA 可疑范围中，排除不支持MSA 诊断的临床特征后，判断是否存在自主神经功能衰竭，存在者考虑为很可能的MSA，若仅表现为自主神经功能不全，则考虑诊断为可能的MSA[10]。由于患者及家属拒绝病理检查，但从临床表现及检查结果，可诊断为很可能的MSA。

SIADHS 是由于抗利尿激素过量分泌导致体内水分潴留、稀释性低钠血症、尿钠和尿渗透压升高的临床综合征。诊断标准[11-12]：①血清钠＜130 mmol/L；②血浆渗透压＜270 mOsm/L，尿渗透压>血浆渗透压；③血容量正常；④尿钠排出增多；⑤心、肝、肾、肾上腺皮质及甲状腺功能正常。根据患者辅助检查：血钠为128～133 mmo/L；尿渗透压为479 mOsm/kgH2O；血渗透压为267 mOsm/kgH2O；24 h 尿钾为49.9 mmol/24 h；24 h 尿钠为108 mmol/24 h。血皮质醇、ACTH、甲状腺功能、24 h 尿皮质醇、24 h 尿儿茶酚胺均未见异常，肿瘤标志物、抗核抗体谱、ANCA、补体阴性。可明确诊断。治疗本病限水是目前一线治疗方法，若反应不佳，可考虑抗利尿激素受体阻断剂[13-14]。

有研究显示，MSA 患者分泌抗利尿激素的下丘脑神经元存在不同程度的选择性减少，很有可能与体位性低血压密切相关[15]。严重的低钠血症可能会造成呼吸功能衰竭，需要呼吸机辅助治疗，但大部分SIADHS 合并MSA 患者的低钠血症可以得到纠正[5]。北京协和医院2017 年报道的3例患者中其中2例以帕金森综合征为主要表现，1例以小脑共济失调为主要表现；1例明确提到伴有体位性低血压。本患者初发症状为体位性低血压，1 年后诊断SIADHS，随着病程发展，逐步出现尿潴留及帕金森症状。推测以体位性低血压为初期表现的MSA 需高度警惕SIADHS的发病。

关于患者高热的原因分析，北京协和医院2017 年报道的3例患者中2例伴有发热、感染[8]，此2例均考虑感染性发热。苏停停等[7]报道患者虽也伴有发热、细菌及真菌感染，但体温受室温影响，不排除中枢性发热可能。中枢性发热为除外诊断，在发热时不伴有出汗、呼吸快、脉搏增快及皮肤血管扩张等生理性散热反应[16]。本患者入院后体温持续波动在38～42℃，结合各项检查结果，首先考虑感染可能，但经过各种足量抗感染治疗后，体温仍持续升高至42℃，故感染可能是本患者发热的原因之一，但并非发热的主要原因。其他导致发热的原因如结缔组织病、恶性肿瘤、血液病等均未找到相关证据。结合患者发热的特点，虽然高热，但神志清楚，精神状态可，除乏力外无其他明显不适，过程中未伴有意识不清、心率增快、寒战汗出等症状，结合患者多系统萎缩病史，考虑本患者的发热的主要原因为中枢性发热。推测MSA 合并SIADHS患者中发热是比较常见的症状之一，并且可合并多重感染；在发热患者中需考虑中枢性发热的可能。

在患者住院，自2019 年6 月25 日至7 月11 日监测患者晨起6 时血钠及体温变化，发现发热及血钠具有负相关性。推测在MSA 合并SIADHS的中枢性发热患者中，体温及血钠水平可能同步受到下丘脑的调控作用，存在血钠越低、体温越高的表现，而二者的恢复也具有同步性，不排除二者存在关联；SIADHS和中枢性发热本身可能即是MSA的临床表现，可能作为MSA病情缓解的临床观察指标。其临床意义及机制有待进一步探索。

中枢性发热的西医治疗手段有限，主要依靠物理降温，包括冰帽、冰袋、冰毯等[17]，药物治疗以甾体或非甾体解热镇痛药为主，或使用药物人工冬眠疗法、多巴胺受体激动剂，但效果欠佳或效果有待进一步确定，且容易产生不同程度的副作用[18-20]。传统医学针对发热类疾病，从古至今都有一定的优势，《伤寒论》《温病条辨》等均是中医领域的传承经典之作，经方新用后现代医者对于中枢性发热也有较为丰富的治疗经验[21-22]。

本患者的治疗当中，中医辨证论治以退热为主要目的。患者持续高热1 月余，体温最高达42℃，患者舌暗红，光亮无苔，脉沉数无力。元·朱丹溪《丹溪心法·发热四十七》阴虚发热症难治。戴云：“凡脉数而无力者，便是阴虚也”，患者体内阴液亏虚，水不制火所致发热，体温高峰均出现在夜间及凌晨提示阴虚不敛阳，且患者的正气虚弱，邪气易恋，邪热未净，易潜入阴分。辨证为阴虚发热证，治以滋阴退热，方选青蒿鳖甲汤化裁。

青蒿鳖甲汤出自清代温病学家吴鞠通所著《温病条辨》，用于温病后期，阴液已伤，邪热未净，深伏阴分之证。而后世青蒿鳖甲汤的应用范围较广，并不局限于温病后期阴虚发热之证，可广泛运用于多种原因所致的发热治疗[23]。本方中青蒿、鳖甲共为君药，养阴而不恋邪，透热而不伤正，增益养阴退热功效。生地甘凉，可滋阴凉血，知母苦寒，可滋阴降火，二者共为臣药。辅以生石膏清三焦火、清皮肤热，生黄芪益气固表，百合、玄参增强滋阴退热力度，丹皮、赤芍清热凉血。在西医治疗基础上，应用此方药治疗2 d 后，体温有明显下降趋势，不超过39℃，增强清热之力，加用熊胆粉。患者的发热特点在凌晨开始升高，是肝经当令的时辰，熊胆归肝经，并且具有清热、退热功效。在现代药理研究中具有减少神经细胞凋亡，减轻脑组织病理损害，抗菌、抗病毒的作用[24-26]。中药汤剂化裁后治疗7 d 内体温基本维持在37.0～37.5℃，显示在治疗高热不退患者时中西医结合治疗比单纯西医效果更好。