冠脉介入术后再发血栓的机制及相关防治

王鸿叶 雷超海

1.牡丹江医学院附属红旗医院心内科，黑龙江牡丹江 157000；2.牡丹江医学院附属红旗医院外科，黑龙江牡丹江 157000；

根据支架内血栓发生的时间2007年美国学术研究联合会（ARC）的分层中定义急性期＜24 h、亚急性期＜24 h～30 d、晚期＜30 d～1年、极晚期＞1年[1]。支架内血栓发生率低，但病死率高，了解急性、亚急性支架内血栓的诱因及防治至关重要。经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后再发血栓与患者对抗血小板药物的免疫、支架的选择及医生操作技术、患者自身内分泌调节（血糖、血脂、血压、体内抗炎介质存在、胰岛素抵抗）、吸烟、肥胖精神心理等危险因素相关。本文从冠脉介入术后支架内血栓形成的诱因、机制及相关防治进行概述。

1 支架内血栓的发生机制

1.1 术中指引导管致血管内皮损伤

在PCI的过程中，如球囊扩张冠脉血管或由于穿刺部位血管较细致使指引导管反复操作等多种因素造成患者内皮损伤，内皮下胶原及血小板黏附蛋白暴露启动凝血系统，引起内、外源性凝血途径，致使血液高凝状态，进而导致血栓发生概率增加[2-3]。研究表明，重复多次经桡动脉穿刺，造成桡动脉内膜不同程度破坏，可致桡动脉血栓形成甚至闭塞，增加血液凝固风险[4]。

1.2 抗凝药物的应用

冠脉介入治疗后需给予患者长期双抗治疗，围术期抗凝治疗决定短期内冠脉再通手术成功的关键。普通肝素是由一种不同长度硫酸粘多糖组成的异源性混合物，其分子量相对较大，具备抗Ⅹa 因子及抗Ⅱa的活性，抗凝效果充分，为最常采用的抗凝药物[5-6]；低分子肝素分子量较小，虽然抑制Ⅱa 因子能力弱，但抗Ⅹa 因子活性较强，且与血浆蛋白结合率低，故出血风险相对较低，在溶栓方面已逐步得到认可，尤其是对下肢深静脉血栓的预防；比伐芦定属水蛭素衍生物，为合成肽类物质，直接作用于凝血酶（可逆性结合），即刻起效、半衰期短，且不会诱导激活血小板，安全性良好，特别针对出血风险高、多支病变、术中植入支架数目多、血管内皮损伤较重的患者或既往有脑血管疾病史的患者[7]；磺达肝癸钠在抗凝治疗中需要联合其他具有抗Ⅱa 因子活性的药物方可达到抗凝效果[8]。术者需依据患者病情选择合理的个体化抗凝药物治疗方案，且依据血管内皮损伤程度适当给予术后短期普通肝素或低分子肝素以减少纤溶系统的激活，预防急性、亚急性期支架内血栓形成。

1.3 抗血小板药物的应用

建议术前采血时在增加阿司匹林和（或）氯吡格雷抵抗检查，适当调节抗血小板药物。氯吡格雷需与血小板ADP 受体进行不可逆的结合才能将抗血小板活性发挥出来，抗血小板效果有延时性，与阿司匹林联用为目前最常的双抗治疗。替格瑞洛是一种新型的P2Y12 受体阻滞剂，在患者的体内吸收比较快，效果明显，不需要经过生物转化就能够对血小板的活化和聚集进行抑制，停药后血小板的功能够自行恢复，降低因血小板功能长期抑制引起的出血风险，对于预防冠状动脉弥漫性长病变，其安全性较高，具有推广价值。

抗血小板药物可与血栓抽吸术（TA）联用，孙显东等[9]采用随机对照研究的方式分析冠状动脉内注射替罗非班联合TA 与单纯TA 治疗的效果，结果发现，单纯TA组的TIMI 血流灌注3级占比为74.10%，无复流、慢血流占比分别为25.09%、11.10%，而冠状动脉注射替罗非班联合TA组的TIMI 血流灌注3级占比为92.60%，无复流、慢血流占比分别为7.40%、0.00%。AT 联合Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂在急性心肌梗死中的作用价值，为进一步血管开通治疗提供准备[10]。

1.4 既往病史对高凝状态的影响

依据支架内血栓形成时间上的不同分级，不同等级之间危险因素存在差异[11]。对急性和亚急性支架内血栓而言，左室射血分数（LVEF）＜50%和再发急性心肌梗死为两个独立危险因素。心功能不全、再发急性心肌梗死均可导致冠脉血管灌注压降低，影响心肌细胞氧气交换及炎症介质释放[12]。既往患有高脂血症、糖尿病、肾功能不全、自身免疫系统疾病、血液系统疾病引起血小板减少或血小板功能不全或白细胞增多、弥散性血管内凝血（DIC）均增加支架内血栓风险[13]。另外，急性心肌梗死人群中重度精神病患病率增加，除精神分裂症以外，重度抑郁症和双相情感障碍的人数有所增加，越来越多的急性心肌梗死患者可能会罹患精神障碍[14]。

1.5 其他

许建等[15]研究发现术中选择股动脉穿刺较桡动脉易发生血管迷走反射，可能与股动脉有丰富的迷走神经分布、刺激敏感有关，患者常表现为面色苍白、乏力、低血压反应及心率减慢，严重者可使冠状动脉灌注压明显下降，若术中或术后发生心力衰竭甚至心源性休克则进一步减少冠脉血液灌注。因此，维持平稳的冠状动脉灌注压可减少冠脉慢血流及血栓事件发生。鉴别血栓的类型可以预测支架植入后是否无复流或血流缓慢[16]；急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者以红色血栓为主，急性非ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者以白色血栓为主，这与不同类型急性心肌梗死的发病机制密切相关[17]，且急性心肌梗死发生3 h后，白色血栓较红色血栓支架置入术后发生无复流或慢血流缓慢的可能性更大[18]。

2 冠脉内血栓形成的相关防治

2.1 光学相干断层扫描（OCT）对不同类型血栓的鉴别

支架内血栓形成的原因包括支架扩张不足、边缘剥离和治疗区域流出区或流入区残留病变。单纯冠脉溶栓治疗失败率为15%～40%，可能与STEMI患者的血栓种类有关，尽早分析冠脉血栓的类型，及时采用有针对性溶栓与治疗方案[19]。新形成的支架内血栓通常是富含血小板的白色血栓，密度较低，常规血管内超声（IVUS）检查不及OCT的效果明显[20]。

经冠脉造影与OCT 相结合的研究方案：白色血栓组侧枝循环的发生率明显高于红色血栓组，且白色血栓组合并多支血管病变的发生率高于红色血栓组[19]。另外，单支血管病变、斑块破裂、薄纤维帽脂质斑块与红色血栓的形成有关，其形成的原因可能为：①病变处血液湍流，局部凝血酶浓度增高。②纤维帽下脂质快速聚集，引发凝血反应；而白色血栓则多发生于有侧枝循环和多支血管病变的STEMI患者。

OCT 与其他医学成像技术相比，如激光扫描共聚焦显微成像、磁共振和超声成像，其成像技术提供图像更接近组织学分辨率，是当前在活体形态下对冠脉内血栓进行鉴别及评价易损斑块的强有力方法[20]。

2.2 冠脉支架的选择

最初的冠脉血管成形术采用球囊压迫冠脉动脉硬化斑块使其破裂分解，但在术后数小时至数天内冠脉内血栓形成的风险极高，常面临急诊溶栓或重新使用球囊扩冠甚至冠脉搭桥手术风险。球囊与支架相结合的技术相比单纯球囊扩张有重大突破；由金属裸支架（BMS）到药物洗脱支架（DES），即在金属裸支架基础上增加抗增生作用的药物载体，具有良好的临床疗效及较高的安全性，目前被认为属于一项成熟的技术，但仍有研究显示[21-22]，由于DES 会导致靶病变部位内皮化延迟以及晚期贴壁不良，特别是STEMI患者行直接PCI的情况下，由于病变部位血栓负荷重、血管痉挛导致支架选择直径偏小以及考虑慢血流未进行充分后扩张等因素，致支架晚期贴壁不良的风险更高。刘兆平等[23]“来自中国急性心肌梗死救治项目一期结果”表明，相比DES，BMS 更加经济，为我国不同经济地区提供选择，术者担心支架贴壁不良会更倾向于选择BES。对于病变位于前降支或糖尿病患者、术前未进行血栓抽吸（血栓负荷较轻）、病变血管较长（术中需要多种支架串联）的患者术者则倾向于选择DES。

另外，在单纯球囊基础上改进组成药物球囊，2018年欧洲心脏病学会心肌血运重建指南也明确推荐DCB用于治疗各类支架内血栓形成，且证据等级为ⅠA级。DCB 能够限制内膜过度生长时间并减轻小血管炎症反应，均匀地释放药物，避免了延迟的支架内皮生长及血栓形成，在小血管病变、慢性完全闭塞（CTO）及冠脉弥漫病变中有独特优势。尽管不能解决血管回缩的问题，但仍为治疗带来新突破[24]。

最后，生物可吸收支架（BVS）已开展了大规模随机试验。使用BVS 治疗冠状动脉分叉病变与中期随访中可接受的靶病变失败（target lesion failure，TLF）率相关[25]。然而，支架内血栓率高于金属支架，这可能是由于血管内引导和扩张后的发生率较低，导致支架扩张不足和位置不当的可能性更高，进一步证明了植入技术的重要性。目前生物可吸收支架正处于大规模临床试验阶段，随访期超过5年，这项技术虽具有潜在优势，但也需要进一步优化和解决当前的缺点。

2.3 血栓抽吸治疗的应用

当STEMI患者血栓负荷低时，血栓抽吸治疗对于患者的预后无显著改善，反而会增加其脑卒中及短暂性脑缺血发作（TIA）的风险；但对于高血栓负荷的患者来说却可以减少致死率[26]。高血栓负荷的标准为（以下任一项均提示高血栓负荷）：①>参照血管内径3倍以上的条形血栓；②闭塞近端存在漂浮的血栓；③闭塞近端有>5 mm的长条形血栓；④闭塞近端血管没有逐渐变细的突然齐头闭塞；⑤梗死相关动脉的参照管腔内径>4.0 mm；⑥闭塞远端对比剂滞留等[27-28]。于球囊扩张治疗前对患者进行血栓抽吸治疗，可有效防止扩张球囊时血栓流向血管远端，增加TIMI3级血流恢复[29]。随着血栓抽吸技术的发展，向血栓抽吸导管内注射重组人尿激酶原改变局部及全身血液纤溶状态[30]。血栓抽吸治疗对于急性心肌缺血发病12～24 h以内的患者减轻心肌损害的治疗效果尤为突出[28]。

2.4 做好再发心血管事件准备

当冠状动脉再通时，由于心肌细胞缺氧可以诱发缺血再灌注损伤，导致钙超载及氧自由基的增加，使促炎因子如超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白介素-1（IL-1）、白介素-10（IL-10）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等聚集及白细胞趋化作用，均会增加血液高凝状态。因此，于PCI术后常规应用抗炎药物对减少炎症反应、保护心肌方面有较好的治疗效果。依据上述机制尽早预防可减少支架内血栓形成概率。目前试验研究更针对PCI术后近、中期并发症如急性、亚急性血栓形成及晚期的血栓形成，而对于极晚期支架内血栓的研究相对较少。PCI术后维持患者血压平稳以及常规抗凝、抗血小板药物服用的同时，仍需叮嘱患者积极按时监测血糖、血脂、尿酸等生化指标。术后调节生活节律如戒烟、清淡饮食、适当运动、抵制抑郁情绪等，遵医嘱定期复查冠脉造影及心功能指标，为预防血栓发生做好准备。

3 小结与展望

对于急性心肌梗死来说，冠状动脉支架植入术已成为主流的治疗方案，长期的抗凝降脂治疗是一场持久战。临床仍需考虑不同病变对支架的选择，掌握支架内血栓形成的常见诱因、机制及如何对血栓种类进行迅速识别和针对血栓清除的主要办法、手术器械及相关术式的选择。对以往临床经验的总结是未来医疗技术不断创新与发展的基础，也是发现问题、找到问题的根本，期待医疗器械及抗凝药物的不断进化，使支架内血栓的防治更加简便。