抑郁症与脑源性神经生长因子的研究进展

王雪灵， 刘欣然， 李泽平，2

(1.南昌大学医学部，南昌 330031； 2.伦敦玛丽女王大学化学与生物科学学院，英国 伦敦，E1 4NS)

抑郁症是以显著而持久性的心境低落为主要临床特征的一种心理障碍性疾病。抑郁症发病率较高，预计2020年将成为第二大疾病，但抑郁症受多方面因素的影响，迄今病因仍不明了。脑源性神经生长因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)与阿尔茨海默病[1]、精神分裂症[2]、帕金森病[3]等多种精神性疾病有关。近年来，抑郁症中BDNF的相关研究已成为热门话题，本文对抑郁症中BDNF的相关研究综述如下。

1 BDNF的理化特征及其功能

BDNF是一种脑内合成的蛋白质，与其受体在中枢神经系统和周围神经系统区域内广泛分布，在维持神经元的生长、分化中起重要作用，并且在损伤后的新神经元和突触的生长、分化中也扮演重要角色。在抑郁症患者血清中，BDNF的水平显著下降，并且大量的抗抑郁症药物能通过提高血清BDNF水平来改善抑郁症情况。BDNF与酪氨酸激酶受体B(TrkB)结合后激活三个与细胞增殖及肿瘤发生密切相关信号传导通路，包括磷脂酶C(PLC)途径、磷脂酰肌醇-3激酶/丝氨酸激酶(PI3K/AKT)途径和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径[1]。但BDNF与抑郁症的具体作用机制仍存在争议；同时发现BDNF与NF-κB等其他抑郁症病理生理学信号因子间的相互作用，对抑郁症有改善作用，有利于指导新型速效抗抑郁药物的研发。

2 BDNF治疗抑郁症的主要通路

2.1 BDNF-TrkB-Ras-Raf-MEK-ERK通路 生长因子与受体结合，激活酪氨酸激酶通过衔接蛋白把信号传递给Ras蛋白以形成Ras-GTP，而后直接与Raf相结合，形成一个短暂的膜锚定信号。活化的Raf磷酸化促分裂原激活蛋白激酶(MEK)的环上的丝氨酸残基并将其激活。活化的MEK激活促分裂原激活的蛋白激酶(ERK)，最终磷酸化为与胞质和胞膜相连的底物。ERK还可快速转运入细胞核并通过磷酸化的方式激活转录因子AP-1(AP-1)、SAP等其他涉及增殖反应的转录分子，达到促进细胞增殖的目的[4]。

2.2 BDNF-TrkB-PI3K-AKT通路 该通路在细胞的生长周期中参与细胞的凋亡。活化的PI3K产生磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸，该物质有磷酸化AKT的生理作用，细胞内该物质水平升高的同时，细胞质膜上出现大量PDK1和AKT，激活的AKT进一步激活下游包括mTOR在内的多个靶点。不仅如此，AKT的下游还同时存在一个抑制因子PTEN。2018年沃替西汀抗抑郁实验成功建立了一个慢性不可预知性温和应激性(chronic unpredictable mild dtress,CUMS)小鼠模型，并用Western结果证明，持续性的应激会对CUMS小鼠海马脑区内BDNF及下游的TrkB、PDK1、AKT的蛋白表达产生影响。与对照组相比，应激小鼠BDNF下游信号通路蛋白表达水平显著减少。同时，用BDNF受体拮抗剂K252a处理后，CUMS模型小鼠出现与应激处理后一样结果，即使再加入沃替西汀处理后，其表达下降水平也无任何改善。此结果提示，沃替西汀通过BDNF/TrkB途径，上调AKT/mTOR信号通路水平，拮抗CUMS引发的抑郁行为，证明了BDNF参与抑郁症的作用机制[5]。

3 经典药物研究

3.1 五羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)类药物

3.1.1 艾司西酞普兰 艾司西酞普兰作为辅助药物治疗缺血性脑卒中伴抑郁,其作用机制与提高血清BDNF水平有关。实验选用成年SD大鼠,CUMS模型,造模56 d。造模28 d后通过体质量和行为学评估,筛选抑郁样发病大鼠；实验员对处理过的卒中小鼠对照组服用帕罗西汀和实验组服用艾司西酞普兰，发现服用艾司西酞普兰组抑郁症治愈率高于对照组，且血清中BDNF含量也高于对照组。对于艾司西酞普兰治疗缺血性脑卒中伴抑郁临床疗效的研究可以推测出BDNF与抑郁症的形成有关，为进一步研究缺血性脑卒中伴抑郁的治疗提供可行方向[6]。艾司西酞普兰可调节tPa-BDNF-TrkB通路关键因子的表达水平，改善通路功能，发挥抗抑郁效应。CUMS模型的小鼠海马各亚区BDNF、tPA、TrkB的表达显著下降，造成BDNF裂解通路的功能紊乱，经艾司西酞普兰抗抑郁后回升，改善通路功能[7]。BDNF可以作为艾司西酞普兰治疗抑郁症的潜在生物指标和治疗靶标。

3.1.2 舍曲林 舍曲林是一种选择性地抑制神经元回收5-羟色胺(5-HT)的氨基萘衍化物。作为氟西丁、哌罗西、氟伏草胺、西太罗哌等 5 种 SSRI之中选择性最强的药物，舍曲林能显著抑制突触前膜神经元重新摄取5-HT。根据单胺理论研究的相关文献[8-9]所提及的抑郁症病因可知，如果能改善提高5-HT与去甲肾上腺素水平，就能显著改善抑郁情绪。舍曲林对突触前膜的功能的抑制，可增加突触间隙的5-HT浓度，延长其对突触后膜受体的作用，达到间接治疗抑郁症的目的。

3.2 非SSRI类药物 氯胺酮作为一种非竞争性谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，可在2 h内引起快速抗抑郁反应，部分患者可持续长达2周[10]。对于氯胺酮的作用机制有两种假设：一种假设认为，抑制性中间神经元上有NMDA受体，结合后可以抑制兴奋性网络，阻断NMDA受体可以降低中间神经元的活性，最终导致抑制作用减少；另一个假设认为，氯胺酮作为快速行为效应的潜在基础具有更多地突出特异性作用。有研究[11-12]表明，低剂量的氯胺酮在静息时阻断NMDA受体，导致对下游细胞内信号传递具有特异性作用，即阻断自发性NMDA受体导致真核延伸因子(eEF2)激酶的抑制，并导致eEF2磷酸化的减少，其抑制蛋白质翻译，导致BDNF上调。

4 合并增效药和新药物

4.1 阿立哌唑增效艾司西酞普兰 主要治疗难治性老年抑郁症，艾司西酞普兰是一种临床常规使用的抗抑郁药。一项研究[12]对60例难治性老年抑郁症患者常规使用艾司西酞普兰进行药物治疗，按照疗程连续使用12周后抑郁情绪依然未得到改善，联合使用阿立哌唑进行增效治疗，继续连续使用同样的疗程后观察效果，并用阿立哌唑增效艾司西酞普兰后第1、4、8、12周的临床效果进行对比综合评估，结果表明，在常规疗程12周后，患者治疗效果有效率达85.11%。有研究[13]表明，阿立哌唑增效艾司西酞普兰在治疗难治性老年抑郁症患者中效果显著，患者神经功能恢复、生活质量大大提高，可以作为临床药物选择使用。

4.2 阿戈美拉汀 主要治疗老年性脑卒中后抑郁，阿戈美拉汀主要在临床用于治疗成人抑郁症，虽然机制尚未明确，但有研究[14]证明，其能阻断5-HT的一类受体。因为其不影响神经细胞外的5-HT水平，并且具有抗焦虑和调整睡眠周期节律的作用而广泛用于老年患者。有研究[15]将临床选取的老年人脑卒中后抑郁患者随机分为对照组和实验组，对照组给予常规联合使用舍曲林和治疗脑血管病性药物，同时给予实验组阿戈美拉汀联合治疗脑血管病药物。该研究选择Barthel指数评分、美国国立卫生院卒中量表(NIHSS)以及汉密尔顿抑郁量表(HAMD)这三项指数来评估联合用药后脑卒中患者抑郁症的治疗疗效，并选择第1、2、4、6周的结果进行对比观察。有结果证实，阿戈美拉汀联合常规脑血管病治疗药物在治疗老年性脑卒中后抑郁也有显著效果[16]。

4.3 氯胺酮结合利鲁唑 氯胺酮结合利鲁唑可以增强氯胺酮反应的维持，利鲁唑是一种FDA批准的用于治疗肌萎缩侧索硬化症的药物。研究[17-18]未发现，利鲁唑在4周内延长氯胺酮的最初抗抑郁作用。有研究[19]显示，氯胺酮复发预防策略包括传统抗抑郁药、情绪稳定剂，抗精神病药物、电惊厥疗法、循证心理治疗等。

4.4 舍曲林联合阿立哌唑 舍曲林联合阿立哌唑可显著上调大鼠脑部的 BDNF-cAMP 反应元件结合蛋白(cAMP response element binding, CREB)和 BDNF 水平。阿立哌唑能改善伴发性抑郁症，通过下调异常亢进的多巴胺、激动5-HTA受体和拮抗5-HT2A受体达到治疗阳性和阴性症状降低疾病复发率，改善认知病变的目的。选择性5-HT再摄取抑制药SSRIs中的舍曲林，已有研究[20-21]证实能改善前额叶皮质下功能，增加 D1 递质，两种药物联用，用于治疗各类精神分裂症并改善伴发的抑郁症状，同时在联合用药的安全性上，两种药物有较低的相互影响作用。为探讨 SSRI 联合抗精神病药物对CREB信号通路的影响，大鼠分别腹腔注射阿立哌唑、舍曲林、阿立哌唑+舍曲林及奥氮平和不含药物的溶液，结果显示，联合组显著增加大鼠的海马区BDNF平均荧光强度和蛋白水平，但在其他组未观察到对BDNF水平的影响[22]。另外，不同组处理对额皮质中的 BDNF 水平无影响。联合组显著增加了海马和额皮质的CREB磷酸化，而单独药物处理对 CREB 磷酸化无影响。联合组显著增加大鼠的海马和额皮质中CREB和TrkB的mRNA 表达水平以及 AKT 的磷酸化。舍曲林联合抗精神病药(阿立哌唑)可显著上调大鼠脑部的 CREB 和 BDNF 水平，并且参与调节 BDNF-CREB-AKT 信号通路及相关分子[22]。

5 中药抗抑郁作用

5.1 金花茶叶水提取物 金花茶药用叶部位含有较多抗抑郁作用相关活性成分。研究人员采用不同处理方法加工制备金花茶叶子粉末，并对其中与抗抑郁相关的单体活性成分进行分析与鉴定。以昆明小鼠和SD大鼠作为研究对象，系统地研究了金花茶提取物对抑郁模型动物的行为及生理水平的影响及其防治抑郁症的潜在作用机制。有研究[23]显示，该提取物中与抗抑郁作用相关的单体活性成分可能为槲皮素、芦丁、咖啡因、L-茶氨酸和人参皂苷Rgl。免疫组织化学和HE染色结果进一步证明,各剂量金花茶提取物能够显著提高CUMS实验大鼠海马各区域神经元BDNF的表达,从而显著改善海马结构的病理损伤。上述结果揭示，金花茶提取物可能通过调控HPA轴系统、单胺能系统、抗氧化系统介导发挥其体内抗抑郁功效，并通过调控PKA-CREB信号通路上调分化型PC12细胞内BDNF基因表达,从而以神经保护方式起到防治抗抑郁作用。有研究[24]基于微切助互作技术的优化处理得到了含有较高活性成分的金花茶水提取物,揭示了其在动物实验水平上的抗抑郁作用及剂量安全性,并进一步发现金花茶提取物是通过对线粒体凋亡通路和PKA-CREB-BDNF信号通路的双向调控发挥抗抑郁作用,为金花茶在抑郁症的临床治疗及深入研究奠定了理论基础。

5.2 柴归方提取物 柴归方提取物在治疗抑郁症方面有显著优势，在治疗主症的同时，还具有改善胃肠功能和性功能障碍的药效特点。研究人员建立CUMS抑郁症模型大鼠并测定血清样本中的单胺类神经递质、HAP轴相关激素、胃肠功能相关激素及性功能相关激素。结果显示出三个明确的药物作用效果：①柴归方提取物可改善因5-HT和NE代谢途径异常导致的5-HT、NE降低以及HPA轴功能亢进现象，其抗抑郁作用机制可能与调节5-HT和NE代谢途径、HPA轴功能亢进有关。②在治疗抑郁症同时未引起便秘、胃肠不适合及性欲降低作用,并可改善上述CUMS抑郁大鼠伴发症状。③无停药反应,并可在一定程度上降低CUMS抑郁大鼠治愈后抑郁样症状的复发率[25]。

总之，广泛分布于中枢和周围神经系统的BDNF，在维持神经元的生长、分化中起重要作用，并且在损伤后的新神经元和突触的生长、分化中扮演重要角色。一些抗抑郁症药物如艾司西酞普兰、氯胺酮可通过提高血清BDNF水平，改善抑郁症。其中联合用药如舍曲林联合阿立哌唑可显著上调大鼠脑部的 CREB 和 BDNF 水平。近年来，中药复方在治疗抑郁症上的临床作用效果也逐渐受到重视，因为其能兼顾抑郁症状和胃肠道、性功能等症状，不仅有明确的治疗效果，还极大地改善抑郁症患者的生活质量，提高了临床治疗的顺应性[24]。