妊娠高血压胎盘组织潜在标志物及可能机制研究进展*

吕丰收， 高凤兰 ， 王凌霄， 李东豫， 王晓旭

(1.河南医学高等专科学校病理学教研室； 2.河南医学高等专科学校附属医院妇产科，郑州 451191)

妊娠高血压疾病是多因素疾病，受各种母体基础病理状态及妊娠期环境因素的影响。在临床上，该病患者可呈现进展性变化并可迅速恶化，是严重威胁产妇生命安全的产科并发症。国内外最新研究[1-2]表明，妊娠高血压综合征发病病因可能与母胎免疫平衡失调、滋养层细胞缺乏等因素有关。妊娠高血压综合征的发生与血管内皮损伤间存在着密不可分的联系，血管内皮细胞损伤可导致早产、低出生体质量等不良出生结局及围产儿死亡。林薇等[3]研究显示，对妊娠高血压患者补充叶酸及维生素可引发内皮损伤及胎盘血流灌注产生。当胎盘排出体外后，妊娠高血压综合征的临床症状逐渐减轻，甚至完全消失，所以推测胎盘及脐带可能为引发妊娠高血压综合征的重要因素。本文探讨妊娠高血压胎盘组织潜在标志物及妊娠高血压综合征的可能发病机制，报道如下。

1 妊娠高血压概述

妊娠高血压综合征简称为妊高征，一般在临床妊娠20周后出现。在临床上，该病患者收缩压≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，产后12周后可恢复正常。一般而言，轻症患者主要表现为血压升高、水肿等，而严重者可出现抽搐、昏迷等症状，若不及时治疗可伴有全身多脏器损害，严重威胁母婴健康，甚至引发孕产妇和围产儿出现较高的发病率和病死率[4-5]。由此，一旦出现以上症状，需要尽早到医院就诊。目前，该病是发展中国家孕妇和围产儿死亡的重要原因，也是目前国内外临床工作者和学者专家研究与防控的重点。有研究[6]显示，妊娠高血压在我国发病率为9.4%～10.4%，国外发病率为7%～12%。由于妊娠期间高血压引发因素较多，但其病情缓急不同，可呈现进展性变化并可迅速恶化。可见，早期筛查、早期诊断与治疗对患者预后具有十分重要意义。

2 妊娠高血压胎盘组织潜在标志物及可能机制

现阶段，医生根据患者的病史、临床表现及辅助检查做出判断，并根据病情严重程度进行个体化治疗。为提高该病的治疗效果，预防此病的发生，需要加强对该病的筛查诊断。目前，关于妊娠高血压患者胎盘组织潜在标志物及可能机制研究较多，张晨等[7]研究明确指出，妊娠高血压患者胎盘中的潜在标志物与患者发病有关。对于胎盘中潜在标志物是指血清学细胞因子、前白蛋白、相关血浆蛋白及胰岛素样生长因子等，这些因子参与妊娠高血压疾病整个发生发展过程。在临床上，对该病患者诊断胎盘组织潜在标志物水平检测与分析后，可为早期诊断与治疗提供帮助。鉴于此，以下从临床上常见的潜在标志物进行探讨分析总结，为相关研究提供参考与帮助。

2.1 妊娠高血压患者胎盘中IL-1、VCAM-1及Endoglin的表达 白细胞介素-1(IL-1)属于白细胞介素的一种，是具有炎症功能的细胞因子，由血管内皮细胞、单核细胞及B淋巴细胞等分泌产生，主要分为白细胞介素-1α(IL-1α)与白细胞介素-1β(IL-1β)两种分子形式。血管细胞黏附因子-1(VCAM-1)归属于免疫蛋白超家族，又称为CD106，可广泛分布于细胞因子活化的上皮细胞、内皮细胞表面等，在IL-1、白细胞介素-6(IL-6)等作用下诱导表达，并通过单核细胞、T细胞及NK细胞表面的抗原-4(VLA-4)结合，参与患者炎症反应与免疫过程中，以此促使细胞黏附与进一步发生迁移。而内皮糖蛋白(Endoglin)又称为CD105，是内皮细胞增殖的相关标志物，主要表达于血管内皮细胞中，可在胎盘合体滋养表面、愈合中的伤口等血管生成的组织内皮细胞中具有较高的特异性。以上各细胞因子均在不同程度上参与妊高征的发生。苑卫欣[8]研究指出，IL-1β表达于胎盘绒毛的合体滋养细胞的细胞浆中，随着患者病情的进展与加重，IL-1β在胎盘中的表达将逐渐增加。VCAM-1不仅参与妊高征的血管内皮损伤过程，且与该病患者胎盘浅着床有关。而Endoglin参与妊高征整个过程中，且随患者病情加重患者的胎盘Endoglin表达水平将会升高。LL-1、VCAM-1及Endoglin共同参与血管内皮细胞损伤，共同参与妊高征发生发展过程中，可作为临床筛查鉴别的相关指标，为临床治疗提供参考。

2.2 妊娠高血压患者胎盘中miR-206、HLA-G及GATA-3的表达 血浆miR-206最早从骨骼肌中发现，是miRNA的重要成员之一，其可参与人体中细胞增殖、组织器官的生长等一系列生物学过程中。国内在妊娠高血压疾病中对miR-206的报道研究较少，刘琦芳[9]研究中指出，血清和胎盘组织中miR-206表达与妊娠高血压疾病具有相关性。人类白细胞抗原-G(HLA-G)是重要的免疫耐受因子之一，组织分布比较严格且具有一定的限制性。而GATA是基因启动子中的一段保守序列，其蛋白是重要的转录因子，可有效抑制T细胞发育与激活、干扰素信号通路与白细胞激素，可调节T细胞发育过程，同时能够激活白细胞介素-4(IL-4)的表达，对白细胞介素-5(IL-5)与白细胞介素-13(IL-13)水平起到调控作用，以此维持T细胞稳定性。陈亚玲等[10]研究中指出，miR-206表达水平可检测患者是否存在妊娠高血压，其参与了疾病的发病过程，可作为临床治疗的新靶点。HLA-G在胎盘组织中呈梯度表达，也就是说距离母体越近，相对的HLA-G水平表达量越高，其可以对早产、胎盘早剖等不良妊娠结局做出反应。HLA-G含量降低，患者浸润功能受损，由此引发疾病的发生。而转录因子GATA-3在产妇胎盘组织中的表达水平与患者的体质指数、慢性高血压病史等因素有关，但与患者年龄、是否多胎妊娠因素无关，其在妊高征中的表达呈现正相关关系。可见，miR-206、HLA-G及GATA-3可作为临床妊娠高血压疾病检测诊断指标，给临床治疗提供一些理论指导。

2.3 妊娠高血压病患者胎盘组织中IGF-Ⅱ、IGFBP-1及抵抗素的表达 人胰岛素样生长因素-Ⅱ(IGF-Ⅱ)是滋养层扩展的主要促进因素之一，属于单肽类物质，可刺激蛋白质、糖原等代谢工作，有效抑制脂肪降解，并促进细胞的增殖与分化。而胰岛素样生长因子结合蛋白-1(IGFBP-1)是一种25 kDa的蛋白质，属于促生长因子(IGF)结合蛋白家族一员，具有自分泌、旁分泌及内分泌作用。而抵抗素可能是肥胖和胰岛素抵抗之间的重要链接，其在脂肪细胞、单核细胞中进行表达，同时促炎细胞因子可提升人单核细胞中抵抗素的表达，因而抵抗素可作为效应因子，对调节胰岛素具有重要作用。田甜等[11]研究指出，在妊娠高血压病患者胎盘组织中IGF-Ⅱ可以提升滋养细胞浸润、侵入，继而促进胎盘的着床。而IGFBP-1水平异常表达可诱导产妇妊高征并发症发生。此外，IGFBP-1水平的升高会影响处于流离状态的IGF-Ⅱ水平发生下降，由此两者之间表达呈现负相关关系。而抵抗素与妊娠高血压疾病患者发病存在相关性，由于抵抗素可促使母体血管内皮发生损伤，而IGF-Ⅱ、IGFBP-1水平表达会对孕妇机体造成反射性影响，间接导致细胞滋养细胞的入侵能力下降。可以说，妊娠高血压患者与自身病情与IGF-Ⅱ、IGFBP-1及抵抗素密切相关，可作为临床检测指标，但三种因子之间是否有关需要进一步研究。李认认等[12]研究指出，妊娠高血压疾病严重程度与患者脐血和胎盘组织中HSP27呈高表达可能存在相关性,提示热休克蛋白27(HSP-27)或许参与该疾病的发生、发展过程中，对患者治疗后需要进行护理，嘱咐患者适度锻炼，合理安排休息时间，并注意饮食健康，以此保证妊娠患者的身心健康，减少再次妊娠发病的危险性。

综上所述，妊娠高血压疾病是指妊娠与血压升高并存的疾病，其对产妇与胎儿生命均产生危害。目前，妊娠高血压疾病的发病机制仍不十分明确。近年来，大家普遍认为妊高征患者随着胎盘娩出、妊娠的终止，妊娠高血压疾病症状随之消失。因此推测胎盘在妊娠高血压疾病的发病机制中起重要作用，妊娠高血压疾病胎盘因素的研究越来越多。目前，许多研究者开始在胎盘中的生物标记物中监测妊高征的发生及进展，然而，这些生物标记物的特异性及可预测性不高，由此在临床应用与推广受到一定影响。本研究从血清学细胞因子、相关血浆蛋白及胰岛素样生长因子等方面进行研究，这些因子参与妊高征发生发展过程，可作为妊高征检测筛查的相关指标，为临床诊断与治疗提供理论参考。