中医学“肾开窍于耳”理论的现代生理学机制探索

黄树明，邵淑琳，邢鸿鹏，李炎，张博，李芷瑄

(黑龙江中医药大学中医药研究院，黑龙江 哈尔滨 150040)

中医学的理论体系指导临床实践为中华民族的存续做出了巨大的贡献。但是至今为止，许多中医理论的现代科学实质尚不明晰。 “肾开窍于耳”便是其中之一。《灵枢·脉度》曰：“肾气通于耳，肾和则耳能闻五音矣”，即听力有赖于肾功能的维持，肾精气充沛上濡髓海，髓海充足耳才能听觉聪明。有研究表明“肾”与下丘脑-垂体-肾上腺轴、下丘脑-垂体-性腺轴以及下丘脑-垂体-甲状腺轴的功能密切相关。本文通过探讨听觉功能与这些内分泌功能的关系来探索 “肾开窍于耳”理论的现代科学机制。

1 中医学“肾”的概念及功能

藏象学说是中医基础理论的组成部分，藏象是指脏腑生理功能、病理变化表现于外的征象[1]。中医“藏”虽与现代医学的脏器在解剖和功能上有重合之处，但二者内涵有极大差异。探索中医“藏”的现代医学内涵对中医现代化发展有重要意义。“藏”的概念是由脏器形态结构及功能所构成。

肾为五脏之一，其主要的生理功能有[2-4]:一、藏精，主生殖及生长发育。指肾具有贮存、封存精气的生理功能[5]，这是肾最根本的功能。肾的精气是构成人体和维持人体生命活动的基本物质,肾精及其所化肾气具有促进人体生长发育和生殖的作用[6]，如机体的生长、生殖器官的发育、性功能的成熟与维持等。肾精肾气亏损则导致儿童发育迟缓智力低下[7]、成人未老先衰神疲健忘、性功能低下、不孕不育等。二、主水，指肾调节人体水及津液代谢，肾虚则津液代谢失调，可见浮肿等。 三、主骨,指肾可以调节骨骼的生长发育，肾虚则可见骨病，如老年人肾虚易患骨质疏松症[8]。四、肾通于脑，即肾的功能关系到脑的生长发育和功能。五、主纳气，指肾气具有摄纳肺所吸入的清气而维持正常呼吸功能。六、肾开窍于耳，指肾精肾气濡养髓海，髓海充盈则耳可维持听觉功能，听觉正常与否与肾精肾气盛衰密切相关。肾虚则听力减退、耳鸣耳聋，人到老年由于肾精及肾气衰少，多表现为听力减退。可见，中医学的肾与现代医学解剖学的肾不同，中医学的肾是一个涉及现代医学多系统的功能概念。

2 中医学“肾”的现代科学实质探讨

肾主藏精、主生殖及生长发育，这是肾最基本的功能。在中医理论中，机体生殖器官的发育以及性功能的成熟和维持，取决于肾精气的盛衰。《灵枢·决气》言：“两神相搏，合而形，常先身生，是谓精。”肾藏之精为先天之本，主生殖。在《素问·上古天真论》里记录了随着肾气由幼稚到充盈再到衰竭，生殖功能也伴随发生的从出现到旺盛再到消失的演变过程。

在现代生理学中，生殖功能的成熟及个体的生长发育主要接受丘脑-垂体、下丘脑-垂体-性腺、下丘脑-垂体-甲状腺以及下丘脑-垂体-肾上腺等内分泌轴的调节。性激素对生殖系统有调控作用可促进生殖器官的发育及成熟，而且性激素可以促进青春期骨的成熟和骨骺愈合，并保护神经系统[9]。生长激素及甲状腺激素也是维持正常生长发育必不可少的激素，幼儿缺少这两种激素会导致发育不全，分别为侏儒症及呆小症[10]。而甲亢时中枢神经系统兴奋性提高，表现为注意力不集中、疑虑、烦躁不安、失眠多梦、肌肉震颤等，符合中医学肾精亏虚、肾阴虚火旺的症状[11]。此外甲状腺激素还作用于生殖系统，维持正常性欲和性功能[12]，分泌过多将导致阳痿、月经稀少和闭经，而分泌缺乏导致性腺功能下降、月经失调、生殖力下降，这些与中医学肾主生殖生长功能相符合。下丘脑-垂体-甲状腺轴是一个负反馈系统，同时也是急性应激反应神经内分泌系统[13]。其中促甲状腺激素释放激素(TRH)可作为下丘脑因子调控腺垂体释放促甲状腺激素(TSH)，TSH经血液至甲状腺促进甲状腺激素(TH)的释放，TH浓度升高又可反过来影响下丘脑释放TRH。有研究表明，在肾阳虚患者血中甲状腺素、黄体生成素/间质细胞雌激素、卵泡刺激素、糖皮质激素及促肾上腺激素等激素的水平变化可以反应肾阳虚的程度[14]。而这些激素分别属于下丘脑-垂体-甲状腺轴、下丘脑-垂体-肾上腺轴以及下丘脑-垂体-性腺轴[15]。这些内分泌功能与中医学肾所主生殖生长发育的功能存在高度对应关系，提示中医肾的实质与这些内分泌功能密切相关。

3 中医学“肾”对听力功能的维持和营养作用

3.1 下丘脑-垂体-肾上腺轴与耳

肾上腺糖皮质激素受体(Glucocorticoid Receptor,GR) 活化可以正性或负性调节某些基因，对机体多系统具有调节作用。GR在内耳广泛分布，以螺旋韧带最多[16]。糖皮质激素的内耳信号通路尚未完全明确，现在已知糖皮质激素通过结合GR发挥改善内耳微循环、抑制免疫反应、减轻膜迷路积水等效应[17]。各种原因引起的糖皮质激素缺乏会对内耳细胞产生影响。目前临床方面，有学者提倡局部用糖皮质激素来治疗突发性耳聋[18]，缓解眩晕和耳聋的症状，减轻迷路积水，并取得较好疗效，提示糖皮质激素对耳的重要性[19]。此外，有报道下丘脑-垂体-肾上腺轴分泌的盐皮质激素醛固酮对内淋巴系统有重要作用[20]，但醛固酮在内耳的机制尚不清楚，仍待进一步研究。

可见，下丘脑-垂体-肾上腺轴内分泌功能对听觉功能有重要的支持作用。表明中医肾对耳的濡养作用可能通过作用耳部受体改善耳部循环环境来实现的。

3.2 下丘脑-垂体-甲状腺轴与耳

甲状腺激素促进和诱导内耳合成新的蛋白质，可能参与内耳物质代谢，维持听神经和耳蜗等器官的正常生理功能[21]。有报道甲状腺激素减弱抗利尿激素对耳蜗微音器电位的抑制作用[22]。中医学认为肾主温煦，当温煦功能不足则无法上荣清窍，不能营养于耳，其作用机制可能与甲状腺的生长作用有关。同时，甲状腺激素的分泌也受下丘脑-垂体-性腺轴的影响，有实验证明温肾阳方剂对甲减(肾阳虚模型)大鼠下丘脑-垂体-甲状腺轴有改善作用[23]。可见肾阳得到温补，肾精充足，则代谢加快。在现代中医学研究里，常用肾阳虚模型来研究中医肾与下丘脑-垂体-甲状腺轴的关系[24]，可是鲜有实验探索中医肾功能对耳的作用。中医肾对耳的作用也可能是通过调整甲状腺内分泌功能来实现的。

3.3 下丘脑-垂体-性腺轴与耳

性激素通过影响神经元的生长发育，突触的可塑性，神经递质的合成、代谢及神经元的兴奋性来参加神经功能的维持和调节。雌激素可通过改变Bcl-2相关蛋白的表达等多种途径发挥对神经元的保护作用[25]。性激素不仅影响神经系统的发育，对听觉系统功能有维持和保护作用[26]。雌激素通过抑制血管紧张素转化酶的水平及血管紧张素受体的表达达到舒张血管及降低血压作用[27],因此雌激素减少引起血管舒张收缩功能的不稳定，最终导致内耳血流量减少。Stenberg等用免疫组化方法证实了雌激素受体在内耳细胞的存在[28]。雌激素保护内耳螺旋神经节细胞，雌激素减少可使螺旋神经节细胞内凋亡相关蛋白(Bcl-2、Bax)调节失衡，从而促进螺旋神经节细胞凋亡[29]。之前认为，内耳毛细胞不会再生，近年有实验表明雌激素促进噪音导致的耳蜗外毛细胞(OHC)和内毛细胞(IHC)的损伤及丢失的恢复[30]。Sonic-hedgehog(Shh)是一种细胞外配体，由多种器官的分泌细胞产生，对机体的发育其多种调节作用[31]。Shh通路参与内耳形态发生过程，对内耳毛细胞有促进再生作用[32]，且Shh通路可受性激素调节[33]。Rabconnectin-3(rbc3)蛋白是 rab 小 G 蛋白家族中的成员之一 ，参与神经递质的转运和信号转导过程[34]。rbc3蛋白是产生正常听觉电信号的必要条件，有数据表明它的缺乏可导致下丘脑-垂体-性腺轴的紊乱，导致生长缓慢、不孕不育、渐进性耳聋等[35]。

早在《灵枢·海论》中就有记载：“髓海不足，则脑转耳鸣，胫酸眩冒，目无所见，懈怠安卧。”表明肾精充足是耳部功能正常的必要条件。在现代中医学研究中，常用补肾填精的方剂配合治疗耳部疾病。有研究表明补肾精的方剂有提高肾精亏虚小鼠模型的生殖激素水平的功效，并可降低氧化应激水平[36]。有研究发现补精填髓的方剂左慈丸配合常规治疗可减轻肾精亏虚型患者的耳鸣等症状，并有抗氧自由基损伤作用[37]。从益肾角度论治耳鸣耳聋，疗效显著[38-39]。有中医学者用针灸的方法，选取肾经穴位来治疗肾精亏虚所致的耳部病变，收效甚著[40]。可见肾主生殖的功能对耳的濡养作用可能是通过下丘脑-垂体-性腺轴来实现的。

综上所述，无论是下丘脑-垂体-肾上腺轴，下丘脑-垂体-甲状腺轴，还是下丘脑-垂体-性腺轴，其功能改变都能直接或间接的影响听觉功能。而这三个机体重要的内分泌轴的功能又恰恰属于中医学“肾”的功能范畴。中医认为肾精亏虚或肾气不足，不能濡养于耳，则耳失其聪。其机制可能与这些内分泌激素对中枢神经的调控以及维持内耳听力相关细胞的活性有关。肾虚不能濡养致使耳失其聪，其机制便是这些相关激素水平紊乱导致的听觉功能异常。

4 小结

现代中医学的实验中，常有从内分泌角度来探索中医肾证型的现代医学含义，可未见有报道中医肾通过内分泌轴对机体的具体功能的影响。对具体功能的探索可以使医疗定位更精准，更能丰富中医学内涵。本文根据中医学“肾”的现代科学实质以及听觉器官相关研究的最新进展，探索了中医学“肾开窍于耳”理论的现代科学机制。中医肾的现代医学实质主要是下丘脑-垂体-肾上腺轴、下丘脑-垂体-甲状腺轴以及下丘脑-垂体-性腺轴功能。而这三条内分泌轴对内耳及听神经的组织结构和生理功能均有直接调节或保护作用。

因此认为中医学“肾开窍于耳”理论的现代科学机制与这些内分泌轴功能密切相关。基于此观点，笔者提出“肾开窍于耳”的内分泌学说：即“肾”通过下丘脑-垂体-肾上腺轴、下丘脑-垂体-性腺轴、下丘脑-垂体-甲状腺轴来影响听觉器官的生长发育以及结构和功能的维护。